公募研究
IBキナーゼ(IKK)は細胞の生と死を制御するキナーゼであり、腫瘍壊死因子(TNF)によりIKKを介してNF-Bが活性化されるときには細胞死は誘導されないが、IKKの活性化が抑制されるとカスパーゼを介したアポトーシスや、RIPK1、RIPK3、MLKLを介したネクロプトーシスが誘導される。我々はIKKの活性制御と細胞死との連関について、細胞内小胞輸送系による制御機構と、肝臓の炎症と発がんについての連関の解析を行った。まずカスパーゼによりRab11BのC末領域が切断されて膜から解離して分解されることや、ネクロプトーシスの誘導に伴いRIPK1やRIPK3から構成される複合体にRab11Bが会合することを見いだした。またGFPで標識したRIPK3タンパク質を用いた蛍光顕微鏡下での実時間解析により、ネクロプトーシスによりRIPK3は細胞膜の崩壊前と崩壊後に二つの過程でRIPK3は細胞外に放出されることを見いだした。常時活性型Rab11Bと不活性型Rab11Bの導入細胞において細胞死にともなうRab11Bの動態を解析したところ、この二つのタイプのRab11Bが細胞死応答で異なる制御を受容することも見いだした。Rab11Bのカスパーゼによる切断部位に変異を導入したノックインマウスと、Rab11B遺伝子にLoxP配列を導入したマウスを作成したが、このマウスのバッククロスが終了して、生体内におけるRab11Bの炎症と細胞死における役割の解析に取りかかっている。また、肝細胞において恒常的に細胞死が誘導され、慢性炎症による肝硬変様の病態をしめるIKK遺伝子改変マウスの作成に成功した。今後はこのマウスとRab11B遺伝子の改変マウスを交配し、炎症と発がんにおけるIKKと細胞内小胞輸送系との連関の解析を行う予定である。
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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