脳虚血後の細胞死が誘導する脳修復メカニズムの解明

2015 年度 実績報告書

• 研究領域: 細胞死を起点とする生体制御ネットワークの解明
• 研究課題/領域番号: 15H01387
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 七田 崇 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (00598443)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 炎症 / 脳梗塞 / マクロファージ

研究実績の概要

脳梗塞後の組織にはDAMPs（PeroxiredoxinやHMGB1、S100A8/A9）が産生されるが、DAMPsはMSR1やMARCOなどのScavenger受容体を介して組織から排除されることが明らかとなった。Scavenger受容体を発現するマクロファージやミクログリアは神経栄養因子を産生する修復担当細胞であって、脳梗塞亜急性期（発症2～3日後）に誘導される。
この誘導機構に転写因子Mafbが重要な働きを持つことを証明できた。Mafbをマクロファージ特異的に欠損するマウスの解析では、脳梗塞体積の拡大、神経症状の悪化がみられた。また、脳梗塞巣におけるDAMPsの残存が野生型マウスに比べて顕著であった。MafbはマクロファージにMSR1の発現を誘導する転写因子であることが明らかとなったが、定常状態のMSR1の発現はMafbには依存せず、脳梗塞のような炎症を起こしている状態においてMafbがMSR1の発現を強く誘導するために必須の因子であることが明らかとなった。Mafbの発現はRAR agonistであるタミバロテン（Am80）によって促進できることを発見した。Am80はMafbの発現を介してマクロファージにMSR1の発現を強く誘導することによって、脳梗塞後のDAMPsの排除を促進することができた。脳梗塞モデルに投与することにより、亜急性期にも投与可能な新規治療薬となる可能性を証明した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ほぼ当初の研究計画書の通りに進行している。特に研究計画の変更は必要ないものと考えられる。

今後の研究の推進方策

今後は、現時点での研究成果を公表するとともに、残りの研究計画に挙げている脳梗塞後の炎症の収束を促進する内因性因子の探索を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Innate-like function of memory Th17 cells for enhancing endotoxin-induced acute lung inflammation through IL-22. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi R, Chikuma S, Shichita T, Morita R, Sekiya T, Ouyang W, Ueda T, Seki H, Morisaki H, Yoshimura A
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 28 ページ: 233-243
  • DOI: doi: 10.1093/intimm/dxv070
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of Th2 and Tfh immune reactions by Nr4a receptors in mature T reg cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Sekiya T, Kondo T, Shichita T, Morita R, Ichinose H, Yoshimura A
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 212 ページ: 1623-1640
  • DOI: doi: 10.1084/jem.20142088
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spred1, a Suppressor of the Ras-ERK Pathway, Negatively Regulates Expansion and Function of Group 2 Innate Lymphoid Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Morita R, Hirata Y, Shichita T, Yoshimura A
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 195 ページ: 1273-1281
  • DOI: doi: 10.4049/jimmunol.1500531
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smad2 and Smad3 Inversely Regulate TGF-β Autoinduction in Clostridium butyricum-Activated Dendritic Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi I, Morita R, Shichita T, Komai K, Saeki K, Matsumoto M, Takeda K, Nomura M, Hayashi A, Kanai T, Yoshimura A
  • 雑誌名: Immunity. 巻: 43 ページ: 65-79
  • DOI: doi: 10.1016/j.immuni.2015.06.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bruton’s tyrosine kinase (BTK) is an essential component for NLRP3 inflammasome activation and a potential therapeutic target for inflammation after ischemic brain injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Shichita T, Okada M, Komine R, Noguchi Y, Yoshimura A, and Morita R.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 6 ページ: 7360
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms8360
  • 査読あり
• [学会発表] 脳梗塞の炎症とその収束 (2015)
  • 著者名/発表者名: 七田 崇、伊藤美菜子、大星博明、吉村昭彦
  • 学会等名: 第27回脳循環代謝学会
  • 発表場所: 富山国際会議場（富山県富山市）
  • 年月日: 2015-10-30
• [学会発表] The role of innate immunity in ischemic stroke (2015)
  • 著者名/発表者名: Shichita T
  • 学会等名: 熊本慢性炎症性疾患国際シンポジウム
  • 発表場所: 熊本大学薬学部（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-10-17
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of post-ischemic inflammation by DAMPs and immune cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Shichita T, Yoshimura A
  • 学会等名: 10th World Congress for Microcirculation
  • 発表場所: 京都国際会館（京都府左京区）
  • 年月日: 2015-09-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of post-ischemic inflammation by DAMPs (2015)
  • 著者名/発表者名: Shichita T, Ito M, Yoshimura A
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ（埼玉県大宮区）
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] 脳梗塞の炎症とその収束 (2015)
  • 著者名/発表者名: 七田 崇、伊藤美菜子、吉村昭彦
  • 学会等名: 第36回日本炎症再生学会
  • 発表場所: 虎ノ門ヒルズフォーラム（東京都港区）
  • 年月日: 2015-07-21
  • 招待講演
• [学会発表] Induction and resolution of post-ischemic inflammation by DAMPs (2015)
  • 著者名/発表者名: Shichita T, Ito M, Yoshimura A
  • 学会等名: Brain’15
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2015-06-27
  • 国際学会
• [学会発表] Role of innate immunity in cerebral postischemic inflammation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shichita T
  • 学会等名: 国立精神神経医療研究センターシンポジウム
  • 発表場所: 国立精神神経医療研究センター（東京都小平市）
  • 年月日: 2015-06-10
  • 招待講演
• [学会発表] 脳梗塞と炎症（DAMPsによる脳虚血後炎症の制御） (2015)
  • 著者名/発表者名: 七田 崇、吉村昭彦
  • 学会等名: 第15回抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2015-05-29
  • 招待講演