腫瘍壊死因子が産生する活性酸素によるシグナル制御と炎症と発がん

2016 年度 実績報告書

• 研究領域: 酸素を基軸とする生命の新たな統合的理解
• 研究課題/領域番号: 15H01406
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 鎌田 英明 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 准教授 (10233925)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 活性酸素 / IKKb / HNF4a / 化学発がん / 肝臓

研究実績の概要

肝臓において活性酸素(ROS)に応答したシグナル伝達系の駆動は、肝細胞死や炎症応答を介して発がんに連関する。この過程は組織内で産生される腫瘍壊死因子(TNF)などの炎症性サイトカインや、IKKを介したNF-Bの活性化による制御を受容する。これまでに我々は炎症による酸化ストレスの発生は細胞死の亢進を介して肝臓の化学発がんを亢進することを見いだしてきた。そこで我々は肝細胞特異的にIKK遺伝子に改変を加えることにより、慢性炎症が発生して恒常的な酸化ストレスを生じる新たなモデルマウスを作成した。このマウスでは典型的な肝硬変様の病態を呈しており、高脂肪食負荷による酸化ストレスの亢進や、炎症の増悪化、肝線維化の顕著な進行も認められた。さらにこのマウスを用いて酸化ストレスを介した炎症と発がんの連関について解析した。驚くべき事に、あらあらたに作成したIKK遺伝子らの改変マウスでは、肝臓の化学発がんが減少することが判明した。遺伝子発現の網羅解析を行ったところ、このマウスでは炎症にともないp450をはじめとする肝細胞に特異的なさまざまな遺伝子の発現が顕著に抑制されていることが判明した。このマウスの肝臓ではp450の機能低下により発がん物質の活性化が減弱しており、このために発がんが減少することが見いだされた。このマウスではHNF4aの標的遺伝子の発現が減少しているが、HNF4aの発現レベルやDNA結合は抑制されておらず、炎症にともなうクロマチンの改変が広汎な遺伝子発現の抑制につながる可能性が示唆された。種々のノックアウトマウスとの交配により、この分子機構についての解析をすすめている。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] USP15 attenuates IGF-I signaling by antagonizing Nedd4-induced IRS-2 ubiquitination. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukushima T, Yoshihara H, Furuta H, Hakuno F, Iemura SI, Natsume T, Nakatsu Y, Kamata H, Asano T, Komada M, Takahashi SI.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 484 ページ: 522-528
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.01.101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of resistin-like molecule β in the development of methionine-choline deficient diet-induced non-alcoholic steatohepatitis in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okubo H, Kushiyama A, Sakoda H, Nakatsu Y, Iizuka M, Taki N, Fujishiro M, Fukushima T, Kamata H, Nagamachi A, Inaba T, Nishimura F, Katagiri H, Asahara T, Yoshida Y, Chonan O, Encinas J, Asano T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 20157
  • DOI: 10.1038/srep20157
  • 査読あり
• [雑誌論文] HECT‐Type Ubiquitin E3 Ligase ITCH Interacts With Thioredoxin‐Interacting Protein and Ameliorates Reactive Oxygen Species-Induced Cardiotoxicity (2016)
  • 著者名/発表者名: Otaki Y, Takahashi H, Watanabe T, Funayama A, Netsu S, Honda Y, Narumi T, Kadowaki S, Hasegawa H, Honda S, Arimoto T, Shishido T, Miyamoto T, Kamata H, Nakajima O, Kubota I.
  • 雑誌名: Journal of American Heart Association. 巻: 5 ページ: e002485
  • DOI: 10.1161/JAHA.115.002485.
  • 査読あり
• [学会発表] 転写因子RelAのトランス活性化ドメインはIkBキナーゼのリン酸化を制御してNF-kBとオートファジーのシグナル系のハブとして機能する (2016)
  • 著者名/発表者名: 鎌田英明
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] Suppression of chemical hepatocarcinogenesis in transgenic mice expressing nuclar-localized kinase negative IKKb (2016)
  • 著者名/発表者名: 土谷佳弘, 松永泰花, 外丸祐介, 前田愼, 鎌田英明
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 肝細胞特異的ＩＫＫb遺伝子改変マウスにおける酸化ストレスと細胞死の発生と肝細胞がんの抑制 (2016)
  • 著者名/発表者名: 土谷佳弘, 松永泰花, 外丸祐介, 前田愼, 鎌田英明
  • 学会等名: 第89回日本生化学大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-26