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lncRNAが発生や幹細胞性の維持、癌化のような重要な生命現象に関わっていることが明らかとなってきた。我々は、新規lncRNAであるUPATが、エピゲノム制御因子UHRF1と結合することによって大腸癌の腫瘍形成能を維持していることを見出した。また、UHRF1がヒストンアセチル化酵素Xと結合すること、wnt シグナルによってUHRF1の発現が制御していることを見出した。本課題では、UPAT-UHRF1によるエピゲノム制御機構を明らかにし、UPAT-UHRF1がもたらす大腸癌形成能維持の分子機構及び生理的意義の解明を進め、新しいlncRNA-タンパク質ワールドを紐解くことを目的として研究を進めてきた。現在までに、UHRF1依存的な細胞増殖に関与するターゲット遺伝子Yの同定に成功した。また、ヒストンアセチル化酵素Xの機能をUHRF1が負に制御することによって、ヒストン修飾を制御していることを明らかにした。
本年度、UHRF1及びヒストンアセチル化酵素X の結合領域を明らかにした。また、UHRF1が今まで報告のなかったヒストンリジン残基のメチル化を認識・制御することによって、ヒストンアセチル化を抑制していることを明らかにした。また、ヒストンアセチル化酵素X及びUHRF1はターゲット遺伝子Yの転写開始点付近に結合しており、UHRF1はアセチル化酵素Xのゲノム上へのリクルートには関与していないが、ヒストン修飾酵素Xによるアセチル化を抑制していることを明らかにした。以上の結果より、本研究課題において新たに発見したUHRF1-ヒストン修飾酵素X複合体による新規ヒストンメチル化-アセチル化制御機構を明らかにし、ターゲット遺伝子Yを介した大腸がんの維持機構への関与を明らかにした。今後は同機構へのUPATの関与を明らかにしていく。
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