造血幹細胞の機能維持を司るリボソーム生合成経路の検証

2016 年度 実績報告書

• 研究領域: ステムセルエイジングから解明する疾患原理
• 研究課題/領域番号: 15H01513
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 松井 啓隆 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (60379849)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: リボソーム生合成 / 造血幹細胞 / 老化

研究実績の概要

近年、造血幹細胞領域を中心に、加齢によるリボソームの変化が注目されつつある。リボソームの機能は過剰にすぎても抑制されてもHSCの可塑性維持に不都合が生じることがわかってきた。リボソームを構成する因子は約80種類のリボソームタンパク質と4種類のリボソームRNA(rRNA)であるが、この生合成には多くの因子が必要で、とりわけpre-rRNAのプロセシングは、数百に及ぶトランス因子の作用で段階的に秩序だって行われる。また、リボソームDNA(rDNA)領域は、合計数百のrDNA遺伝子により構成され、数多くの複製開始点を有することが知られる。最近、この領域のDNA複製障害の蓄積が老化造血細胞の特徴のひとつであることが提唱されており、リボソーム生合成のコントロールを起点とした細胞制御システムが加齢現象に深く関わることが注目されつつある。
こうしたことを背景とし、本研究では造血細胞の加齢変化をリボソーム変化として捉えることに注力してきた。まず、老化HSCでは、リボソーム合成関連因子が広汎に発現低下することを見出した。また、これに伴ってDNA複製システムの機能抑制が起こることも確認された。この実験では、造血細胞においてpre-rRNAプロセシングに関与するDDX41のドミナント・ネガティブ変異体を発現させた。これによって、pre-rRNAのプロセシングが障害され、成熟rRNAの合成が抑制されたが、この際、DNA複製に関わる多くの因子の遺伝子発現低下が認められ、これは老化HSCの遺伝子発現変化と酷似していた。こうした結果は、我々の当初の予想どおり、リボソーム生合成経路の機能抑制が加齢変化に直接関与することを示唆しており、また、リボソーム生合成障害がDNA複製ストレスを惹起することを想起させた。両者を結びつけるシグナル伝達経路を特定することが今後の研究課題といえる。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A case of pulmonary thromboembolism due to coagulation factor V Leiden in Japan ~Usefulness of next generation sequencing~. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sueta D, Ito M, Uchiba M, Sakamoto K, Yamamoto E, Izumiya Y, Kojima S, Kaikita K, Shinriki S, Hokimoto S, Matsui H, Tsujita K.
  • 雑誌名: Thromb. J 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1186/s12959-017-0132-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cooperative gene activation by AF4 and DOT1L drives MLL-rearranged leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okuda H, Stanojevic B, Kanai A, Kawamura T, Takahashi S, Matsui H, Takaori-Kondo A, Yokoyama A.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1172/JCI91406
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel LSD1 inhibitor NCD38 ameliorates MDS-related leukemia with complex karyotype by attenuating leukemia programs via activating super-enhancers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugino N, Kawahara M, Tatsumi G, Kanai A, Matsui H, Yamamoto R, Nagai Y, Fujii S, Shimazu Y, Hishizawa M, Inaba T, Andoh A, Suzuki T, Takaori-Kondo A.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1038/leu.2017.59
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of combinatorial dysfunctions of Tet2 and Ezh2 on the epigenome in the pathogenesis of myelodysplastic syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa N, Oshima M, Sashida G, Matsui H, Koide S, Saraya A, Wang C, Muto T, Takane K, Kaneda A, Shimoda K, Nakaseko C, Yokote K, Iwama A.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1038/leu.2016.268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Propagation of tri-methylated H3K27 regulated by EED is required for embryogenesis, hematopoietic maintenance, and tumor suppression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Nakata Y, Nagamachi A, Yamasaki N, Kanai A, Matsui H, Honda ZI, Oda H, Wolff L, Inaba T, Honda H.
  • 雑誌名: PNAS 巻: 113(37) ページ: 10370-10375
  • DOI: 10.1073/pnas.1600070113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hereditary amyloidosis with cardiomyopathy caused by the novel variant transthyretin A36D. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Ueda M, Saga N, Nanto K, Tasaki M, Masuda T, Misumi Y, Oda S, Fujimoto A, Amano T, Takamatsu K, Yamashita S, Obayashi K, Matsui H, Ando Y.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1080/13506129.2016.1202228
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new variant of acute promyelocytic leukemia with IRF2BP2-RARA fusion. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimomura Y, Mitsui H, Yamashita Y, Kamae T, Kanai A, Matsui H, Ishibashi T, Tanimura A, Shibayama H, Oritani K, Kuyama J, Kanakura Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107(8) ページ: 1165-1168
  • DOI: 10.1111/cas.12970
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biological implication of somatic DDX41 p.R525H mutation in acute myeloid leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kadono M, Kanai A, Nagamachi A, Shinriki S, Kawata J, Iwato K, Kyo T, Oshima K, Yokoyama A, Kawamura T, Nagase R, Inoue D, Kitamura T, Inaba T, Ichinohe T, Matsui H.
  • 雑誌名: Exp. Hematol. 巻: 44(8) ページ: 745-754
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2016.04.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Setdb1 maintains hematopoietic stem and progenitor cells by restricting the ectopic activation of non-hematopoietic genes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koide S, Oshima M, Takubo K, Yamazaki S, Nitta E, Saraya A, Aoyama K, Kato Y, Miyagi S, Nakajima-Takagi Y, Chiba T, Matsui H, Arai F, Suzuki Y, Kimura H, Nakauchi H, Suda T, Shinkai Y,Iwama A.
  • 雑誌名: Blood 巻: 128(5) ページ: 638-649
  • DOI: 10.1182/blood-2016-01-694810
  • 査読あり
• [学会発表] ヒト遺伝子検査の現状と展望 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 日本臨床化学会 第56回年次学術集会 (教育講演)
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2016-12-03 – 2016-12-03
  • 招待講演
• [学会発表] 血中miRNA解析の標準化に関する基礎的検討 血漿と血清miRNA値の比較 (2016)
  • 著者名/発表者名: 塩津 弘倫, 岡田 和大, 白濱 早紀, 黒木 千恵理, 上田 沙央理, 池田 勝義, 松井 啓隆, 栢森 裕三, 梅村 創
  • 学会等名: 第63回臨床検査医学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-09-01 – 2016-09-01
• [学会発表] CYLDは頭頸部扁平上皮癌におけるEGFR標的治療の感受性制御因子である (2016)
  • 著者名/発表者名: 神力 悟, 城野 博丈, 安東 由喜雄, 松井 啓隆
  • 学会等名: 第63回臨床検査医学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-09-01 – 2016-09-01
• [学会発表] Impaired hematopoietic cell growth caused by the expression of p.R525H DDX41 mutation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Kanodo M, Kanai A, Nagamachi A, Inaba T.
  • 学会等名: 第45回ISEH(国際実験血液学会)年次総会.
  • 発表場所: 米国 サンディエゴ
  • 年月日: 2016-08-26 – 2016-08-26
  • 国際学会
• [学会発表] Somatic DDX41 p.R525H mutation causes growth defect in hematopoietic cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Nagamachi A, Kanai A, Inaba T
  • 学会等名: 第21回欧州血液学会年次総会
  • 発表場所: デンマーク コペンハーゲン
  • 年月日: 2016-06-11 – 2016-06-11
  • 国際学会
• [図書] 造血器腫瘍アトラス 改訂第5版 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆, 稲葉俊哉
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本医事新報社