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2015 年度 実績報告書

免疫老化と幹細胞制御機構変容との連関解明

公募研究

研究領域ステムセルエイジングから解明する疾患原理
研究課題/領域番号 15H01520
研究機関熊本大学

研究代表者

尾池 雄一  熊本大学, 大学院生命科学研究部 (医), 教授 (90312321)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2017-03-31
キーワード老化 / 幹細胞 / 免疫
研究実績の概要

平成27年度では、造血幹細胞ニッチにおいてANGPTL2およびANGPTL2受容体を発現する責任細胞の同定を行うため、野生型マウスの骨髄よりセルソーターを用いて分取した各種細胞を用いてリアルタイムPCR解析を行った。その結果、ANGPTL2はlineage marker陽性細胞に比べ造血幹細胞において豊富に発現していることが明らかとなった。さらに、造血幹細胞におけるANGPTL2発現レベルは、造血幹細胞の加齢マーカー遺伝子同様に加齢に伴い上昇することが明らかとなった。一方、ANGPTL2の受容体として造血幹細胞に発現していることが報告されていたPirBの発現は、lineage marker陽性細胞で豊富に発現していることが確認された。ANGPTL2シグナルを介した造血幹細胞の維持・分化制御機構を解析する目的で、Angptl2 KOマウスおよび造血幹細胞や血管内皮細胞においてANGPTL2を高発現するAngptl2 Tgマウス(Tie2-Angptl2 Tg)由来造血幹細胞をフローサイトメトリーにて解析した。その結果、Angptl2 KOマウスでは造血幹細胞数が野生型マウスに比べて有意に多いこと、逆にTie2-Angptl2 Tg マウスでは造血幹細胞数が少ない傾向が認められた。そこで、Angptl2 KOマウスおよびTie2-Angptl2 Tgマウス由来の造血幹細胞を用いてコロニーアッセイを行った。その結果、コロニーアッセイではいずれのマウスにおいても野生型マウス由来造血幹細胞と比べて、コロニーの形成数、コロニーサイズ、コロニー構成細胞種に差を認めなかった。以上より、造血幹細胞と幹細胞ニッチを構成する細胞間のANGPTL2シグナルが造血幹細胞数の制御に関わっている可能性が示唆された。また、骨髄内に存在するCD4+メモリーT細胞のなかでもPD-1陽性のCD4+メモリーT細胞がANGPTL2を高発現することを見出しており、ANGPTL2シグナルを介したCD4+メモリーT細胞による造血幹細胞制御機構が存在する可能性も考えられる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画通り、造血幹細胞ニッチにおいてANGPTL2が造血幹細胞やPD-1+ CD4+メモリーT細胞において高発現していること、一方、ANGPTL2受容体の1つであるPirBはlineage marker陽性細胞に豊富に発現していることを明らかにした。さらに、ANGPTL2シグナルを介した造血幹細胞の維持・分化制御機構造血幹細胞におけるANGPTL2発現は他の造血幹細胞老化マーカー遺伝子同様に加齢に伴い上昇することや、Angptl2 KOマウスやTgマウスを用いた解析から、ANGPTL2シグナルを介した造血幹細胞の維持・分化制御機構として、ANGPTL2シグナル亢進が造血幹細胞数を負に制御している可能性が示唆された。また、平成27年度では、免疫老化関連疾患の発症・進展におけるANGPTL2シグナルの意義解明研究において平成28年度以降使用するSpa-1とAngptl2の二重欠損マウスの作製を終了している。以上のことから、本研究は当初の計画通りに進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

平成28年度では、Angptl2 KOマウスやTgマウス、PirB KOマウス由来造血幹細胞を用いて競合的骨髄再構築実験を行い、各マウス系統由来造血幹細胞の長期的骨髄再構築能を評価することで、ANGPTL2シグナルを介した造血幹細胞の維持・分化制御機構の解析を進める。また、若齢および高齢のAngptl2 KOマウスやTgマウス由来造血幹細胞における造血幹細胞老化マーカー遺伝子の発現、造血幹細胞による骨髄再建能を解析し、ANGPTL2シグナルと造血幹細胞老化との関連を検討する。さらに、Spa-1とAngptl2の二重欠損マウスにおける白血病の発症率や病態の重症度を解析することで、白血病の病態発症・進展におけるANGPTL2シグナルの意義を明らかにする。

  • 研究成果

    (26件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (11件) (うち招待講演 9件) 図書 (8件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Angiopoietin-like protein 2 is a multiple regulator of inflammatory neovascularization in a murine model of age-related macular degeneration.2016

    • 著者名/発表者名
      Hirasawa M, Takubo K, Osada H, Miyake S, Toda E, Endo M, Umezawa K, Tsubota K, Oike Y & Ozawa Y.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 291 ページ: 7373-7385

    • DOI

      10.1074/jbc.M115.710186

  • [雑誌論文] ANGPTL2 increases renal fibrosis by accelerating TGF-β signaling in chronic kidney disease.2016

    • 著者名/発表者名
      Morinaga J, Kadomatsu T, Miyata K, Endo M, Terada K, Tian Z, Sugizaki T, Tanigawa H, Zhao J, Zhu S, Sato M, Araki K, Iyama K, Tomita K, Mukoyama M, Tomita K, Kitamura K & Oike Y.
    • 雑誌名

      Kidney Int

      巻: 89 ページ: 327-341

    • DOI

      10.1016/j.kint.2015.12.021

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Excess lymphangiogenesis co-operatively induced by macrophages and CD4+ T cells drives the pathogenesis of lymphedema.2016

    • 著者名/発表者名
      Ogata F, Fujiu K, Matsumoto S, Nakayama Y, Shibata M, Oike Y, Koshima I, Watabe T, Nagai R, Manabe I.
    • 雑誌名

      J Invest Dermatol

      巻: 136 ページ: 706-714

    • DOI

      10.1016/j.jid.2015.12.001

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Persistent Activation of cGMP-dependent Protein Kinase by a Nitrated Cyclic Nucleotide Via Site-specific Protein S-Guanylation.2016

    • 著者名/発表者名
      Akashi S, Ahmed KA, Sawa T, Ono K, Tsutsuki H, Burgoyne JR, Ida T, Horio E, Prysyazhna O, Oike Y, Rahaman MM, Eaton P, Fujii S, Akaike T.
    • 雑誌名

      Biochemistry

      巻: 55 ページ: 751-761

    • DOI

      10.1021/acs.biochem.5b00774

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Angiopoietin-like protein 2 promotes inflammatory conditions in the ligamentum flavum in the pathogenesis of lumbar spinal canal stenosis by activating interleukin-6 expression.2015

    • 著者名/発表者名
      Nakamura T, Okada T, Endo M, Nakamura T, Oike Y & Mizuta H.
    • 雑誌名

      Eur Spine J

      巻: 24 ページ: 2001-2009

    • DOI

      10.1007/s00586-015-3835-z

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The exacerbating roles of CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein (CHOP) in the development of bleomycin-induced pulmonary fibrosis and the preventive effects of tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) against pulmonary fibrosis in mice.2015

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Y, Ishitsuka Y, Hayasaka M, Yamada Y, Miyata K, Endo M, Kondo Y, Moriuchi H, Irikura M, Tanaka KI, Mizushima T, Oike Y & Irie T.
    • 雑誌名

      Pharmacol Res

      巻: 99 ページ: 52-62

    • DOI

      10.1016/j.phrs.2015.05.004

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 生活習慣病の分子基盤解明と治療戦略~健康寿命延伸に挑む~2016

    • 著者名/発表者名
      尾池 雄一
    • 学会等名
      糖尿病と肥満における最新知見
    • 発表場所
      名古屋市
    • 年月日
      2016-03-24
    • 招待講演
  • [学会発表] Introduction for Cutting Edge in Advanced Genomic Medicine to Elucidate the Molecular Basis of the Cardiovascular System: From Development to Disease2016

    • 著者名/発表者名
      尾池 雄一
    • 学会等名
      第80回日本循環器学会学術集会 シンポジウム21 「最新ゲノム医学から探る心血管システムの分子基盤~発生から病態まで~」
    • 発表場所
      東北大学百周年記念会館(宮城県仙台市青葉区)
    • 年月日
      2016-03-20
    • 招待講演
  • [学会発表] 生活習慣病・がんの共通分子機構とSASPとしてのアンジオポエチン様因子2シグナル2015

    • 著者名/発表者名
      門松 毅、尾池 雄一
    • 学会等名
      BMB2015(第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会)
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド(神戸市中央区)
    • 年月日
      2015-12-03
  • [学会発表] がんと心血管疾患の共通分子基盤解明2015

    • 著者名/発表者名
      尾池 雄一
    • 学会等名
      脳心血管抗加齢研究会2015 シンポジウム3「炎症・免疫応答を機軸とした癌・血管病の000新規治療戦略」
    • 発表場所
      梅田スカイビル(大阪市北区大淀中)
    • 年月日
      2015-11-29
    • 招待講演
  • [学会発表] Tumor dell-derived Angiopoietin-like protein 2 is a crucial driver of metastasis2015

    • 著者名/発表者名
      Endo M & Oike Y
    • 学会等名
      2015 Annual Meeting of Vascular Science & Medicine Organization Session II " Tumor Angiogenesis and Metastasis"
    • 発表場所
      MBC Samjoo Art Hall (韓国釜山)
    • 年月日
      2015-10-16
    • 招待講演
  • [学会発表] 生活習慣病とがんの共通分子病態~健康長寿社会実現化を目指して~2015

    • 著者名/発表者名
      尾池 雄一
    • 学会等名
      東北エイジングサミット ―加齢制御研究から臨床まで―
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市青葉区)
    • 年月日
      2015-09-27
    • 招待講演
  • [学会発表] 生活習慣病の分子基盤解明と治療戦略~健康長寿社会実現へ向けて~2015

    • 著者名/発表者名
      尾池 雄一
    • 学会等名
      第4回 MetS Forum 徳島 ~メタボリックシンドロームの克服に向けて~
    • 発表場所
      ホテルクレメント徳島(徳島市寺島本町西)
    • 年月日
      2015-08-26
    • 招待講演
  • [学会発表] がん組織内血管代謝ニッシェによる分子記憶形成とがん病態進展の分子機構The mechanisms of tumor progression through molecular memory constituted by vasculo-metabolic niche in tumor tissue2015

    • 著者名/発表者名
      尾池 雄一
    • 学会等名
      ”臓器の記憶” 国際シンポジウム2015
    • 発表場所
      東京コンベンションホール(東京都中央区京橋)
    • 年月日
      2015-08-23
    • 招待講演
  • [学会発表] Role of ANGPTL2 in Obesity/Diabetes and Cardiovascular Diseases2015

    • 著者名/発表者名
      尾池 雄一
    • 学会等名
      第9回 Hypertension and Metabolic Syndrome Symposium
    • 発表場所
      ヒルトン大阪(大阪市北区梅田)
    • 年月日
      2015-06-27
    • 招待講演
  • [学会発表] 心血管病の分子病態解明~健康長寿社会を目指して~2015

    • 著者名/発表者名
      尾池 雄一
    • 学会等名
      第2回仙台先進循環器研究会
    • 発表場所
      東北大学(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2015-06-20
    • 招待講演
  • [学会発表] 免疫老化と幹細胞制御機構変容の連関解明 ~アンジオポエチン様因子2シグナルの観点から~2015

    • 著者名/発表者名
      尾池 雄一
    • 学会等名
      新学術領域「幹細胞老化と疾患」2015領域班会議
    • 発表場所
      新潟市
    • 年月日
      2015-06-19
  • [図書] Thyroid Cancer Explore 2(1)2016

    • 著者名/発表者名
      遠藤元誉、尾池雄一
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      メディカルレビュー社
  • [図書] 膨大なデータを徹底整理する サイトカイン・増殖因子キーワード事典2015

    • 著者名/発表者名
      門松 毅、尾池雄一
    • 総ページ数
      3
    • 出版者
      羊土社
  • [図書] series モデル動物利用マニュアル 疾患モデルの作製と利用 脂質代謝異常と関連疾患 下巻2015

    • 著者名/発表者名
      宮田敬士、尾池雄一
    • 総ページ数
      8
    • 出版者
      エル・アイ・シー
  • [図書] series モデル動物利用マニュアル 疾患モデルの作製と利用-脂質代謝異常と関連疾患 下巻2015

    • 著者名/発表者名
      尾池雄一
    • 総ページ数
      2
    • 出版者
      エル・アイ・シー
  • [図書] 血管医学 16(4)2015

    • 著者名/発表者名
      門松毅、尾池雄一
    • 総ページ数
      8
    • 出版者
      メディカルレビュー社
  • [図書] 別冊 BIO Clinica 慢性炎症と疾患「慢性炎症制御による加齢関連疾患治療の展望」 Perspectives of therapeutic strategy for age-related disease by modulating chronic inflammation 4(2)2015

    • 著者名/発表者名
      門松毅、尾池雄一
    • 総ページ数
      7
    • 出版者
      北隆館 ニュー・サイエンス社
  • [図書] Inflamm Regen 352015

    • 著者名/発表者名
      Oike Y, Kadomatsu T & Endo M.
    • 総ページ数
      10
    • 出版者
      日本炎症・再生医学会
  • [図書] Inflamm Regen 352015

    • 著者名/発表者名
      Oike Y
    • 総ページ数
      10
    • 出版者
      日本炎症・再生医学会
  • [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部 分子遺伝学分野

    • URL

      http://molegene.kumamoto-u.ac.jp

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公開日: 2017-01-06  

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