iPS細胞を用いたタウによる神経変性機構の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳タンパク質老化と認知症制御
• 研究課題/領域番号: 15H01565
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 太田 悦朗 北里大学, 医療衛生学部, 講師 (60508042)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: LRRK2 / パーキンソン病 / iPS細胞 / タウ

研究実績の概要

優性遺伝性パーキンソン病（PD）の原因分子であるLRRK2に変異をもつPD患者は、孤発性PDと類似した臨床症状を示すことに加え、認知症の併発が一部で報告されている。本研究では、LRRK2遺伝子に変異を有する優性遺伝性PD家系内のPD患者から樹立したiPS細胞を用いて、リン酸化タウについて解析を行った。その結果、PD患者のiPS細胞由来神経細胞群では、健常者のiPS細胞由来神経細胞群に比べ、リン酸化タウが増加していた。さらに、タウのリン酸化亢進は、細胞内のAKT/GSK-3βシグナル伝達経路の異常に起因していることが明らかになった。また、iPS細胞を樹立したうちの１名の患者の死後脳を調べたところ、GSK-3β活性化によるリン酸化タウの増加、そしてそれが脳内に沈着して引き起こされる神経原線維変化を確認した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、研究計画Ⅰ）パーキンソン病患者由来iPS細胞を用いたリン酸化Tauに関する解析を進め、得られた研究成果を学術雑誌に発表した為。

今後の研究の推進方策

今後、短期培養と長期培養のiPSC由来神経細胞における解析を進める必要がある。また、そのためのツールとしてゲノム編集技術で遺伝子修復したiPS細胞を樹立する必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] Leucine-rich repeat kinase 2 is a regulator of B cell function, affecting homeostasis, BCR signaling, IgA production, and TI antigen responses (2016)
  • 著者名/発表者名: Kubo M, Nagashima R, Ohta E, Maekawa T, Isobe Y, Kurihara M, Eshima K, Iwabuchi K, Sasaoka T, Azuma S, Melrose HL, Farrer MJ, Obata F
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 292 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2016.01.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] I2020T mutant LRRK2 iPSC-derived neurons in the Sagamihara family exhibit increased Tau phosphorylation through the AKT/GSK-3β signaling pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohta E, Nihira T, Uchino A, Imaizumi Y, Okada Y, Akamatsu W, Takahashi K, Hayakawa H, Nagai M, Ohyama M, Ryo M, Ogino M, Murayama S, Takashima A, Nishiyama K, Mizuno Y, Mochizuki H, Obata F, Okano H
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 24 (17) ページ: 4879-4900
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv212
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] I2020T mutant LRRK2 iPSC-derived neurons exhibit increased Tau phosphorylation (2016)
  • 著者名/発表者名: 太田悦朗、仁平友子、内野彰子、今泉陽一、赤松和土、高橋加代子、永井真貴子、大山学、梁正淵、荻野美恵子、村山繁雄、高島明彦、西山和利、 水野美邦、望月秀樹、小幡文弥、岡野栄之
  • 学会等名: 第15回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 大阪府大阪市（大阪国際会議場）
  • 年月日: 2016-03-17 – 2016-03-19
• [学会発表] I2020T mutant LRRK2 iPSC-derived neurons in the Sagamihara family exhibit increased Tau phosphorylation through the AKT/GSK-3β signaling pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohta E, Nihira T, Uchino A, Imaizumi Y, Okada Y, Akamatsu W, Takahashi K, Hayakawa H, Nagai M, Ohyama M, Ryo M, Ogino M, Murayama S, Takashima A, Nishiyama K, Mizuno Y, Mochizuki H, Obata F, Okano H
  • 学会等名: XXI WFN World Congress on Parkinson's Disease and Related Disorders
  • 発表場所: Italy (Milan), Milano Congressi
  • 年月日: 2015-12-07 – 2015-12-11
  • 国際学会
• [学会発表] ゲノム編集した患者由来疾患iPS細胞の全ゲノム解析によって明らかになったこと (2015)
  • 著者名/発表者名: 曽根岳史、朴聖俊、田中泰圭、太田 悦朗、日暮 憲道、中井 謙太、廣瀬 伸一、岡野 栄之
  • 学会等名: BMB2015 (第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会)
  • 発表場所: 兵庫県神戸市（神戸国際会議場）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] TALEN-mediated genome editing of patient-derived iPSCs for disease model studies (2015)
  • 著者名/発表者名: Sone T, Tanaka Y, Ohta E, Hosoya M, Ichiyanagi N, Akiyama T, Higurashi N、Hirose S, Okano H
  • 学会等名: The Conference on Transposition and Genome Engineering
  • 発表場所: Japan (Nara), Nara Kasugano International Forum IRAKA
  • 年月日: 2015-11-17 – 2015-11-21
  • 国際学会
• [学会発表] I2020T LRRK2変異をもつ遺伝性パーキンソン病患者のiPS細胞由来神経細胞はTauのリン酸化亢進を示す (2015)
  • 著者名/発表者名: 太田悦朗、仁平友子、内野彰子、今泉陽一、岡田 洋平、赤松和土、高橋加代子、永井真貴子、大山学、梁正淵、荻野美恵子、村山繁雄、高島明彦、西山和利、 水野美邦、望月秀樹、小幡文弥、岡野栄之
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市（神戸国際会議場）
  • 年月日: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [学会発表] I2020T LRRK2 iPSC-derived neurons exhibit increased Tau phosphorylation (2015)
  • 著者名/発表者名: 太田悦朗、仁平友子、内野彰子、今泉陽一、赤松和土、高橋加代子、永井真貴子、大山学、梁正淵、荻野美恵子、村山繁雄、高島明彦、西山和利、 水野美邦、望月秀樹、小幡文弥、岡野栄之
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 新潟県新潟市（朱鷺メッセ）
  • 年月日: 2015-05-20 – 2015-05-23
• [図書] 月刊 細胞The CELL特集 疾患特異的iPS細胞を用いた病態解明の最前線 (2016)
  • 著者名/発表者名: 太田悦朗、岡野栄之
  • 総ページ数: 52 (担当箇所pp.5-8)
  • 出版者: ニューサイエンス社
• [図書] ブレインサイエンス・レビュー2015 (2015)
  • 著者名/発表者名: 太田悦朗
  • 総ページ数: 252 (担当箇所pp.15-34)
  • 出版者: 株式会社クバプロ
• [備考] 慶大など、遺伝性パーキンソン病患者由来のiPS細胞を樹立
  • URL: http://www.keio.ac.jp/ja/press_release/2015/osa3qr000000xkaj.html
• [備考] パーキンソン病患者のｉＰＳ細胞から神経細胞を作り、患者脳内の病態を再現
  • URL: http://www.nikkan.co.jp/news/nkx1020150618eaaz.html
• [備考] 慶大など、パーキンソン病患者由来のiPS細胞を樹立 - 脳内の病態を解明
  • URL: http://news.mynavi.jp/news/2015/06/17/298