公募研究
私共は認知症発症の最初期にはシナプス伝達機構の破綻が関与すると考え、AMPA型グルタミン酸受容体を介したシナプス伝達の制御機構に焦点を当てて研究を進めている。これまでに、１）遺伝性側頭葉てんかんの原因タンパク質LGI1リガンドがADAM22受容体を介してシナプス伝達を制御すること、また、２）記憶障害やけいれん、見当識障害を主訴とする自己免疫性辺縁系脳炎では、LGI1自己抗体が単独､高値に存在し、LGI1-ADAM22結合を阻害することを明らかにしてきた。今年度は、ADAM22ノックアウトマウスの解析を行った。私共はADAM22を欠損させた神経細胞において、AMPA受容体とNMDA受容体を介したシナプス伝達が減弱することを明らかにした。さらに、LGI1が、足場タンパク質PSD-95によるAMPA受容体の機能制御に必須であることを明らかにした(UCSF のNicoll博士との共同研究、Lovero, FukataらPNAS 2015)。一方、私共はエクソーム解析により、進行性の脳萎縮と痙攣、知的障害を呈する患者において、ADAM22の変異を見出した（ヘルシンキ大学、Lehesjoki 博士との共同研究、Muona, Fukata et al, Neurol Genet 2016）。私共は、当該患者において見出した２種類のADAM22変異タンパク質の性状解析を行い、i)細胞外領域に生じたC401Y変異体はLGI1結合活性を欠失していること、ii)細胞内領域に生じたフレームシフト変異はADAM22の細胞膜への輸送を障害し、結果としてLGI1との結合が阻害されることを見出した。以上の結果より、ADAM22もまたLGI1同様にAMPA受容体を介したシナプス伝達を制御すること、そして、LGI1とADAM22の結合が阻害されるとヒトにおいて重篤な脳疾患を引き起こすことが明らかとなった。
1: 当初の計画以上に進展している
LGI1の受容体であるADAM22のシナプス伝達における役割を初めて明らかにした。また、ヒトにおいてもADAM22のcompound heterozygous 変異を同定し、その病態機構を明らかにできたことは、重要な知見であると言える。
１）老齢脳におけるLGI1発現量、分布の検討老齢マウスや老化モデルマウス（SAMP8）、種々のアルツハイマー病モデルマウスの脳組織切片をLGI1抗体で免疫染色し、LGI1の発現量、脳内分布、細胞内局在に異常がないか検討する。2)LGI1分子イメージングプローブの開発LGI1とADAM22複合体の結合に直接関わるアミノ酸残基を決定し、LGI1分子イメージングプローブの開発の基盤となる情報を得る。
すべて 2016 2015 その他
すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 3件、 査読あり 5件、 謝辞記載あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 6件、 招待講演 5件) 図書 (1件) 備考 (1件)
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