記憶と脳の安定性を保持するLGI1リガンドの老化と認知症における役割

2016 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳タンパク質老化と認知症制御
• 研究課題/領域番号: 15H01570
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 深田 正紀 生理学研究所, 分子細胞生理研究領域, 教授 (00335027)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: シナプス伝達 / 認知症 / 蛋白質 / AMPA受容体 / LGI1 / ADAM22 / ABHD17 / パルミトイル化修飾

研究実績の概要

認知症の制御には認知症関連蛋白質の発掘は欠かせない。私共は認知症発症の最初期にはシナプス伝達機構の破綻が関与すると考え、AMPA型グルタミン酸受容体を介したシナプス伝達の制御機構に焦点を当てて研究を進めてきた。昨年度は、てんかん関連蛋白質LGI1の欠損が、足場蛋白質PSD-95を介したシナプス伝達制御に必須であることを明らかにした(Lovero、深田ら PNAS 2015)。今年度は、このPSD-95の機能制御を担う新たな分子を探索、同定した（横井、深田ら J Neurosci 2016）。PSD-95は、興奮性シナプスのシナプス後肥厚部（PSD）に濃縮し、AMPA受容体やNMDA受容体、Neuroliginなどを裏打ちし、シナプス伝達やシナプス形成を制御する。PSD-95がPSDに局在するためには、パルミトイル化脂質修飾が必要である。パルミトイル化修飾は可逆反応であり外界刺激に依存して制御される。これまでに私共はPSD-95パルミトイル化酵素としてDHHC2、DHHC3を同定してきたが、脱パルミトイル化酵素に関しては長らく不明であった。今回、私共はPSD-95脱パルミトイル化酵素としてABHD17A、17B、17Cを同定した。そして、ABHD17を海馬神経細胞に過剰発現させると、PSD-95とAMPA受容体のシナプス局在が激減し、樹状突起スパインの数が減少することを見出した。また、これら酵素群をノックダウンするとPSD-95の脱パルミトイル化が有意に阻害されることを見出した。さらに、私共は蛋白質のパルミトイル化状態（ストイキオメトリー）を検出する生化学的手法(APEGS法)を開発した。すなわち、シナプス蛋白質のパルミトイル化状態の変容が脳蛋白質老化の一因になっているかを検討することが可能となる基盤的技術の開発にも成功した。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of California, San Francisco(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of California, San Francisco
• [国際共同研究] University of Helsinki(Finland)
  • 国名: フィンランド
  • 外国機関名: University of Helsinki
• [国際共同研究] DZNE(Germany)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: DZNE
• [雑誌論文] Astrocyte-mediated infantile-onset leukoencephalopathy mouse model (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugio S, Tohyama K, Oku S, Fujiyoshi K, Yoshimura T, Hikishima K, Yano R, Fukuda T, Nakamura M, Okano H, Watanabe M1, Fukata M, Ikenaka K, F Tanaka K
  • 雑誌名: Glia 巻: 65 ページ: 150-168
  • DOI: 10.1002/glia.23084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coupling of a voltage-gated Ca2+ channel homologue with a plasma membrane H+-ATPase in yeast (2017)
  • 著者名/発表者名: Cho T, Ishii-Kato A, Fukata Y, Nakayama Y, Iida K, Fukata M, Iida H
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 37 ページ: 94-104
  • DOI: 10.1111/gtc.12458
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secreted Metalloproteinase ADAMTS-3 Inactivates Reelin (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogino H, Hisanaga A, Kohno T, Kondo Y, Okumura K, Kamei T, Sato T, Asahara H, Tsuiji H, Fukata M, Hattori M
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 37 ページ: 3181-3191
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3632-16.2017
  • 査読あり
• [雑誌論文] The LGI1-ADAM22 protein complex in synaptic transmission and synaptic disorders (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Yokoi N, Miyazaki Y, Fukata M
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 116 ページ: 39-45
  • DOI: 10.1016/j.neures.2016.09.011
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Epilepsy and synaptic proteins (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Fukata M
  • 雑誌名: Curr Opin Neurobiol 巻: 45 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.conb.2017.02.001
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of PSD-95 depalmitoylating enzymes (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokoi N, Fukata Y, Sekiya A, Murakami T, Kobayashi K, Fukata M
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 36 ページ: 6431-6444
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0419-16.2016
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Regulatory mechanisms for AMPA receptors through PSD-95 (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: The 47th NIPS International Symposium “Decoding Synapses”
  • 発表場所: 岡崎コンファレンスセンター、岡崎市、愛知県
  • 年月日: 2016-10-26 – 2016-10-28
  • 国際学会
• [学会発表] Regulators of glutamate receptors and epilepsy (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: 第50回日本てんかん学会学術集会
  • 発表場所: グランシップ、静岡市、静岡県
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-09
  • 招待講演
• [学会発表] The LGI1-ADAM22 protein complex in synaptic transmission and disorders (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: Brain protein aging and dementia control: International workshop 2016
  • 発表場所: 名古屋大学医学部鶴友会館、名古屋市、愛知県
  • 年月日: 2016-09-09 – 2016-09-09
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Postsynaptic nanodomains regulated by local palmitoylation machinery (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: Invited Lecture at Deutsches Zentrum fur Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)
  • 発表場所: Magdeburg, Germany
  • 年月日: 2016-07-11 – 2016-07-11
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanisms of PSD95 (de)palmitoylation (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: Invited Lecture at Medizinische Hochschule Hannover
  • 発表場所: Hannover, Germany
  • 年月日: 2016-07-08 – 2016-07-08
  • 招待講演
• [学会発表] Postsynaptic nanodomains regulated by local palmitoylation machinery (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata, Norihiko Yokoi, Atsushi Sekiya, Tatsuro Murakami, Kenta Kobayashi, Yuko Fukata
  • 学会等名: 10th Forum of Neuroscience (FENS)
  • 発表場所: Bella Center, Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2016-07-02 – 2016-07-06
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] メンブレントラフィック (2016)
  • 著者名/発表者名: 深田優子、横井紀彦、宮崎裕理、深田正紀
  • 総ページ数: 19（157-175）
  • 出版者: 化学同人
• [備考] シナプス蛋白質PSD-95の局在を調節する酵素の同定
  • URL: http://www.nips.ac.jp/nips_research/2016/06/psd-95.html
• [備考] 生理学研究所 生体膜研究部門ホームページ
  • URL: http://www.nips.ac.jp/fukata/