|
現在、メシチリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)に対する第一選択薬はバンコマイシンだが、近年バンコマイシン耐性SA (VRSA)の出現が確認され問題となっている。感染症拡大への抑止手段として、新たな作用機序を有する抗生物質の創出は非常に重要な課題である。ペプチド中分子ライソシンE (1)は、メナキノン(MK)選択的な膜破壊を起こし、抗菌活性・治癒活性を有する。本研究は、1を構造基盤として、抗MRSA・抗VRSAシーズとして有用な化合物の創出、および電子伝達系キノンを標的とした薬物シーズを創出することを目的とする。
本年度は、ライソシンEの全合成で得た知見を応用して、WAP-8294A2 (2)の全合成を達成した。Lysobacter sp.の培養上清から単離された2は、MRSAおよびVREに対して強力な抗菌活性を示す。そのため、2は薬剤耐性菌への新たな対抗手段として期待されるが、その作用機序は未解明であった。2は1と共通のアミノ酸残基を6個有し、疎水性アシル鎖、エステル、2つのカチオン性側鎖を持つ点でも共通するが、それらの位置と種類、環員数は異なる(1: 37員環、2: 40員環)。我々は2の作用機序解明と詳細な構造活性相関研究を指向し、2および第2残基にヒドロキシ基を持たない構造単純化体3の固相全合成を達成した。また、機能評価により、2および3がメナキノンを含む脂質二重膜を選択的に破壊し、抗菌活性を示すことを初めて明らかにし、メナキノンを認識可能な新規分子基盤を得た。
|
