| 研究実績の概要 |
漢方薬の有効成分アルテミシニンは、赤血球内に侵入したマラリア原虫をほぼ一掃する薬効を示し、マラリア治療に革新をもたらした。近年では、がんや他の感染症への適用も検討されている。 アルテミシン類の誘導化は、ラクトンを活用するアプローチにほぼ限定されていた。
筆者らは、シクロヘキサン環部分を構造多様化しつつ四環性骨格を迅速合成するため、6 位不斉炭素を窒素に置き換えた 6-アザ-アルテミシニンを設計した。窒素の特性を活用する元素置換戦略により①迅速合成、②骨格の改変、③置換基R1-R3の多様化、④母骨格の水溶性改善を実現した。実際、三つのセグメントから僅か3 工程の変換で四環性骨格を触媒的不斉合成することに成功した。X 線結晶構造解析から、6-アザ-アルテミ シニンがアルテミシンとほぼ同一の三次元構造を持つことが分かった。
合成した化合物群の中からアルテミシニン系薬剤に比肩する抗マラリア活性を発現するリード化合物の創製に成功した（北里大との共同研究、論文投稿中）。窒素にベンジル基を連結した 6-アザ-アルテミシニン群は、アルテミシニンよりも優れた in vivo 治療効果を発現した。生合成の枠組みを逸脱した元素を縮環骨格に導入するアプローチにより、有望な抗マラリア活性を有する天然物アナログ群の de novo 化学合成に成功した。更に、アルテミシニンの 3, 6, 9 位を改変し、四環性骨格の三方位へ様々な置換基を導入したアナログ群を設計・合成している。
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