短寿命活性種トリフルオロメチルアニオンの時空間的制御と生理活性中分子の合成

2017 年度 実績報告書

• 研究領域: 反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製
• 研究課題/領域番号: 16H01142
• 研究機関: 名古屋工業大学
• 研究代表者: 柴田 哲男 名古屋工業大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (40293302)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: フッ素 / トリフルオロメチル / フロー

研究実績の概要

昨年度，トリフルオロメチルトリメチルシラン（TMSCF3）を用いたフロートリフルオロメチル化反応に成功した。Ｈ２９年度は，まず，昨年に失敗した抱水フロラールを用いた反応をTMSCF3のフロー反応にならって行うこととした。しかしながら，抱水フロラール中の水が原因で良い結果は得られなかった。そのため，今度はより安価なフルオロホルムを用いたフロー合成法の開発を目指した。フロー装置には東京理化器械のカラム型フローリアクターを用いた。この装置はもともと水素ガスを利用する合成用だが，水素ガスの代わりにフルオロホルムを用いてやれば水素化反応の代わりにトリフルオロメチル化反応に用いることが可能と考えた。しかしながら条件を検討したものの反応は進行しなかった。そこで，フルオロホルムの利用にあたり，問題になるフルオロホルムのプロトンを引き抜いた後のトリフルオロメチルアニオンの不安定性を改善することとした。トリフルオロメチルアニオンはアニオンとフッ素のｐ軌道の電子の反発により容易に分解してしまうことが知られている。さらに，フルオロホルムの酸性度は低いためにプロトンを引き抜くには強塩基が必要となるが，一般的な強塩基である金属塩基を用いてしまうと金属とフッ素の相互作用により分解がさらに促進されてしまう。そこで金属とフッ素の相互作用を断ち切るため，配位性溶媒の使用を考えた。エーテル鎖の繰り返し構造からなるグリム系溶媒は，金属と強く相互作用することが知られおり，さらにクラウンエーテルなどと比べ値段が安い。そして毒性も少なく有用な溶媒であることが知られている。そこでグリム系溶媒の検討を行った。THF中では目的のトリフルオロメチル化体は52％だったが，エーテル鎖の繰り返し構造が増えるにつれ収率は向上し，triglyme以上のエーテル鎖を用いた際には，収率はほぼ定量的に進行することがわかった。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] オックスフォード大学(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: オックスフォード大学
• [雑誌論文] Intramolecular Aminotrifluoromethanesulfinyloxylation of ω-Aminoalkenes by CF3SO2Na/Pd(OAc)2/PhI(OAc)2/ tBuOCl/PivOH System (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S.; Kamo T.; Fukushi K.; Tokunaga, E.; Sumii, Y.; Shibata, N.
  • 雑誌名: Synlett 巻: 29 ページ: 425-429
  • DOI: 10.1055/s-0036-1591720
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nucleophilic fluoroalkylation/cyclization route to fluorinated phthalides (2018)
  • 著者名/発表者名: Inaba, M.; Sakai, Y.; Shinada, S.; Sugiishi, T.; Nishina, Y.; Shibata, N.; Amii, H.
  • 雑誌名: Beilstein J. Org. Chem. 巻: 14 ページ: 182-186
  • DOI: 10.3762/bjoc.14.12
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis of fluoro-functionalized diaryl-λ3-iodonium salts and their cytotoxicity against human lymphoma U937 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Das, P.; Tokunaga, E.; Akiyama, H.; Doi, H.; Saito, N.; Shibata, N.
  • 雑誌名: Beilstein J. Org. Chem. 巻: 14 ページ: 364-372
  • DOI: 10.3762/bjoc.14.24
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis of 5-nitro-pyrazole triflones via [3+2] cycloaddition reaction and its application for potential insecticide (2018)
  • 著者名/発表者名: Das, P.; Uno, H.; Tokunaga, E.; Sumii, Y.; Shibata, N.
  • 雑誌名: Fluorine notes 巻: 116 ページ: 9-10
  • DOI: 10.17677/fn20714807.2018.01.05
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Access to benzo-fused nine-membered heterocyclic alkenes with a trifluoromethyl carbinol moiety via a double decarboxylative formal ring-expansion process under palladium catalysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Das, P.; Gondo, S.; Punna, N.; Uno, H.; Tokunaga, E.; Shibata, N.
  • 雑誌名: Chem. Sci. 巻: 9 ページ: 3276-3281
  • DOI: 10.1039/C7SC05447E
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly Diastereoselective Synthesis of Trifluoromethyl Indolines by Interceptive Benzylic Decarboxylative Cycloaddition of Nonvinyl, Trifluoromethyl Benzoxazinanones with Sulfur Ylides under Palladium Catalysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Punna, N.; Das, P.; Gouverneur, V.; Shibata, N.
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 20 ページ: 1526-1529
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.8b00237
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Aryl Triflones through the Trifluoromethanesulfonylation of Benzynes (2018)
  • 著者名/発表者名: Sumii, Y.; Sugita, Y.; Tokunaga, E.; Shibata, N.
  • 雑誌名: ChemistryOpen 巻: 7 ページ: 204-211
  • DOI: 10.1002/open.201700204
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modern Approaches for Asymmetric Construction of Carbon-Fluorine Quaternary Stereogenic Centers: Synthetic Challenges and Pharmaceutical Needs (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhu, Y.; Han, J.; Wang, J.; Shibata, N.; Sodeoka, M.; Soloshonok, V. A.; Coelho, J. A. S.; Toste, F. D.
  • 雑誌名: Chem. Rev. 巻: 118 ページ: 3887-3964
  • DOI: 10.1021/acs.chemrev.7b00778
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diastereoselective synthesis of fluoroisosteric analogues of antiparasitic pyrrolobenzoxazine alkaloids from tryptophan by successive fluorination-cyclization and a Meisenheimer-type rearrangement (2017)
  • 著者名/発表者名: Das, B.; Tokunaga, E.; Harada, K.; Sumii, Y.; Shibata, N.
  • 雑誌名: Org. Chem. Front. 巻: 4 ページ: 1726-1730
  • DOI: 10.1039/C7QO00234C
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Sulfur Perfluorophenyl Compounds Using a Pentafluorobenzenesulfonyl Hypervalent Iodonium Ylide (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang, J.; Jia, S.; Okuyama, K.; Huang, Z.; Tokunaga, E.; Sumii, Y.; Shibata, N.
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 82 ページ: 11939-11945
  • DOI: 10.1021/acs.joc.7b01908
  • 査読あり
• [学会発表] ジアステレオ選択的フルオロ環化反応を鍵とした，抗線虫活性を示すCJ-12662 のフッ素化アナログ化合物の合成研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: ○住井裕司，Das Biplab Kumar，原田恭輔，徳永恵津子，柴田哲男
  • 学会等名: 第６３回日本薬学会東海支部 総会・大会
• [学会発表] トリプトファン誘導体のフッ素化―環化反応を用いた，抗寄生虫薬Pyrrolobenzoxazine のフッ素アナログのジアステレオ選択的合成法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: ○住井裕司，Das Biplab Kumar，原田恭輔，徳永恵津子，柴田哲男
  • 学会等名: 日本プロセス化学会2017サマーシンポジウム
• [学会発表] Development of Pentafluorophenylthiolating Reagent and Its Application (2017)
  • 著者名/発表者名: ○Shichong Jia，Zhongyan Huang，Kenta Okuyama，Etsuko Tokunaga, Norio Shibata
  • 学会等名: 日本プロセス化学会2017サマーシンポジウム
• [学会発表] ジアステレオ選択的フッ素化-環化反応とマイゼンハイマー転位を用いた、抗寄生虫薬天然物CJ-12663のフッ素置換体の合成 (2017)
  • 著者名/発表者名: ○原田恭輔，住井裕司，Das Biplab Kumar，徳永恵津子，柴田哲男
  • 学会等名: 第７回フッ素化学若手の会
• [学会発表] Diastereoselective synthesis of fluoroisosteric analogues of antiparasitic pyrrolobenzoxazine alkaloids from tryptophan by successive fluorination-cyclization and a Meisenheimer-type rearrangement (2017)
  • 著者名/発表者名: ○Y. Sumii, K. Harada, B. K. Das，E. Tokunaga，N. Shibata
  • 学会等名: 10th Japanese-French Seminar on Fluorine
  • 国際学会
• [学会発表] フルオロホルムによるジフルオロオレフィンへのトリフルオロメチル化反応の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: ○平野和希・大楠賢・徳永恵津子・柴田哲男
  • 学会等名: 第48回 中部化学関係学協会支部連合秋季大会（岐阜）
• [学会発表] フルオロホルムを用いた求核的トリフルオロメチル化反応の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: ○斉藤拓弥・松崎浩平・徳永恵津子・柴田哲男
  • 学会等名: 第48回 中部化学関係学協会支部連合秋季大会（岐阜）
• [学会発表] 有機超塩基を用いたフルオロホルムによるジフルオロオレフィンへのトリフルオロメチル化反応の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: ○平野和希・大楠賢・徳永恵津子・柴田哲男
  • 学会等名: 第40回フッ素化学討論会
• [学会発表] Development of Pentafluorophenylthiolating Reagent and Its Application (2017)
  • 著者名/発表者名: ○Shichong Jia, Jiandong Wang, Kenta Okuyama, Zhongyan Huang, Etsuko Tokunaga, Norio Shibata
  • 学会等名: 第40回フッ素化学討論会
• [学会発表] トリフルオロメタンを用いた求核的トリフルオロメチル基導入方法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: ○斉藤拓弥，徳永恵津子，柴田哲男
  • 学会等名: 第40回フッ素化学討論会
• [学会発表] トリフルオロメタンを使用したトリフルオロメチル基導入反応 (2017)
  • 著者名/発表者名: ○斉藤拓弥・徳永恵津子・柴田哲男
  • 学会等名: 第32回農薬デザイン研究会
• [学会発表] トリフルオロメタンを利用したカルボニル基への求核的トリフルオロメチル化反応 (2017)
  • 著者名/発表者名: ○斉藤拓弥・徳永恵津子・柴田哲男
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2017
• [備考] 柴田研究室ホームページ
  • URL: http://www.ach.nitech.ac.jp/~organic/shibata/index.html