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近年、ペプチドや核酸を基盤とする中分子が次世代医薬品の候補として熱い視線を集めている。その特長である精密分子認識能を活かした細胞内の疾病関連分子相互作用の調節は、様々な医薬品の開発に結びつくが、これには中分子の細胞内送達が必要となる。本研究期間において、研究代表者は、細胞内輸送小胞(エンドソーム)に保持された生理活性ペプチドやタンパク質を、従来にない効率で効果的に細胞質に放出可能とする「エンドソーム不安定化ペプチド(L17E)」を開発した。また、その効率的な細胞質への放出が、エンドソーム内のpH低下に呼応するのみならずエンドソーム膜組成の酸性化に呼応している可能性があることや、液相エンドサイトーシス（マクロピノサイトーシス）の誘導による細胞への物質取込能の向上に依ることを指摘した。一方、近年分子内架橋によりヘリックス構造を規制したステープルドペプチドが中分子医薬品のプロトタイプとして注目されている。細胞内移行性を有するペプチドも報告され、理由として架橋による分子全体の疎水性の向上が示唆されているが、詳細な検討はなされていない。本研究では、構造規制中分子の細胞透過性向上のための設計指針を得ることを究極の目的とし、ステープルドペプチドの細胞内移行機序の検討を行った。この結果、ステープル化のための非天然アミノ酸の導入によるペプチドの脂溶性の向上やマクロピノサイトーシス誘導によるエンドサイトーシス活性化が、ステープルドペプチドの細胞内移行に重要な役割を果たすことを見出した。
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