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2016 年度 実績報告書

連続クリック反応を鍵とする生物活性機能の集積化とバイオ医薬品創製への応用

公募研究

研究領域反応集積化が導く中分子戦略:高次生物機能分子の創製
研究課題/領域番号 16H01164
研究機関岡山理科大学

研究代表者

折田 明浩  岡山理科大学, 工学部, 教授 (30262033)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2018-03-31
キーワードアセチレン / クリック反応 / アジド / パラレル反応 / エンイン / ピレン / 多形 / 蛍光
研究実績の概要

本研究では、アセチレンとアジドとのクリック反応およびその関連反応を集積化することを目指す。さらに本法を生物活性機能のハイブリッド化法へ活用することで、バイオ医薬品の実践的合成法を実現する。具体的には、(1)化学的に非等価な複数の炭素-炭素三重結合を有するアセチレンプラットフォームを合成し、続いて、(2)アセチレンプラットフォームと機能性アジドとの連続クリック反応を行うことで、ミサイル療法薬や抗がんワクチンとして機能するハイブリッド分子の実践的創製法を完成する。初年度は、2種類の末端アセチレンと2種類のアジドとを同時に混合する「パラレルクリック反応」を検討し、アセチレンとアジドとの反応性をチューニングすることで、個々のクリック反応の選択性を大きく改善する手掛かりを得た。また、原料となるアセチレン誘導体の合成過程において、エンイン誘導体の簡便な合成法を確立し、得られたエンインの置換基が紫外可視吸収および発光スペクトルに及ぼす影響を明らかにした。さらに、これらの遷移金属触媒を用いたカップリング反応で有機スズ反応剤を用いた場合には、生成物中にppmオーダーでスズが含有されることが頻繁に起こるが、カラムクロマトグラフィー精製を行う際に用いるシリカゲルの水分量を調製することで、効率良く含有スズを除去できることを見出した。本プロジェクトでは複数のアセチレンを分子内に有する原料を用いて複数のアジドとのクリック反応を行うが、その原料合成の過程で、エチニルピレン誘導体が多形を示すこと、また、様々な物理的刺激に応答して相転移が起こることを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本研究では反応性の異なる複数の末端アセチレンとアジドとの選択的なクリック反応を行う。これまでに、分子間反応を検討し、2種類の末端アセチレンと2種類のアジドとを同時に混合する「パラレルクリック反応」では、アセチレンとアジドとの反応性をチューニングすることで、個々のクリック反応の選択性を大きく改善できることを示しつつある。また、同一分子内に、反応性の異なる2種類のアセチレン部位を有するジインの合成を確立し、現在は高選択的なクリック反応に向けて条件検討を行っている最中である。一方、高歪み型環状アセチレンを用いた2種類のアジドとのクリック反応をバッチで行った際には、複数のクリック生成物が統計学的分布に従って得られた。これを回避し高い選択性でクリック反応を行うためにマイクロリアクターを用いて反応条件の最適化を検討したが、残念ながら、これまでのところ、大きな改善はみられていない。一方、原料合成の過程において、いくつかの新しい知見を得ることができた。例えば、これまで実用的な合成法の知られていなかった芳香族プロピン誘導体の簡便合成法、および得られたプロピンを用いた芳香族エンイン誘導体の合成法を確立した。また、得られたエンイン誘導体と分子構造と光学的特性との構造相関を明らかにすることができた。さらに、ピレンをテンプレートに用い複数のアセチレンを有するピレン誘導体の合成過程で、エチニルピレン誘導体が多形を示すこと、また、様々な物理的刺激に応答して相転移が起こるという新現象を発見した。

今後の研究の推進方策

今年度は、分子間「パラレルクリック反応」の適応範囲拡大に努めるとともに、更なる選択性向上に努める。また、分子内「パラレルクリック反応」では、反応性の異なる2種類のアセチレン部位を高選択的にクリック反応へ利用できる反応条件を設定する。また、高歪み型環状アセチレンを用いた2種類のアジドとのクリック反応では、より厳密な温度制御やより高速かつ迅速な混合を可能にするマイクロミキサーを用いることで選択的パラレルクリック反応を実現する。高歪み型環状アセチレンは複数の反応工程を経て合成が達成されるが、従来法では中間体を再結晶やカラムクロマトグラフィーを用いて精製することが避けられなかった。そのため、反応条件検討に反応スケール等の制約を受けやすかったが、こうした問題点を回避するために、より簡便で大量合成に移行可能な合成法を新たに開発中である。ピレンをテンプレートに用い複数のアセチレンを有するピレン誘導体をの合成し、これが多形を示すこと、また、物理的刺激に応答して相転移が起こるという新現象を発見したが、本現象の一般性を現在検討中である。具体的には様々な立体的なサイズの置換基を有する誘導体を合成し、蛍光測定を行うとともに、外部刺激による応答性を調査する。また、一連の誘導体はこれまでその存在が知られているものの、あまり研究の進んでいないFlying-seeds型液晶を発現する可能性があることから、専門家の意見を取り入れながら研究を進める予定である。

  • 研究成果

    (26件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 謝辞記載あり 4件) 学会発表 (22件) (うち国際学会 8件)

  • [雑誌論文] Trimethylsilyl Group Assisted Stimuli Response: Self-Assembly of 1,3,6,8-Tetrakis((trimethysilyl)ethynyl)pyrene2017

    • 著者名/発表者名
      F. Xu, T. Nishida, K. Shinohara, L. Peng, M. Takezaki, T. Kamada, H. Akashi, H. Nakamura, K. Sugiyama, K. Ohta, *A. Orita, J. Otera
    • 雑誌名

      Organometallics

      巻: 36 ページ: 556-563

    • DOI

      10.1021/acs.organomet.6b00781

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] A Simple Method for the Removal of Organotin Residues from Acetates and a Homoallylic Alcohol Prepared from Organostannane Reagents: Column Chromatography Using 10%-Moist SiO22016

    • 著者名/発表者名
      T. Nishida, D. Matsuda, I. Kasuga, *A. Orita, *J. Otera
    • 雑誌名

      Chem. Lett.

      巻: 45 ページ: 1280-1282

    • DOI

      10.1246/cl.160736

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Dual Emission and Mechanofluorochromism of a V-Shaped pi-System Composed of Disulfonyl-Substituted Dibenzocyclooctatetraenes2016

    • 著者名/発表者名
      T. Nishida, S. Ohta, F. Xu, K. Shinohara, T. Kamada, H. Akashi, M. Takezaki, K. Wakamatsu, *A. Orita
    • 雑誌名

      Organic Letters

      巻: 18 ページ: 3988-3991

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.6b01786

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Synthesis of diarylenynes by olefination of 1-arylpropyne with arylaldehyde and their optical properties2016

    • 著者名/発表者名
      K. Shinohara, T. Nishida, R. Wada, L. Peng, Y. Minoda, *A. Orita, J. Otera
    • 雑誌名

      Tetrahedron

      巻: 72 ページ: 4427-4434

    • DOI

      10.1016/j.tet.2016.06.018

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Two-step Syntheses of Fluorescent Enynes Using 1-Phosphorylpropyne as Starting Compound2017

    • 著者名/発表者名
      Akihiro Orita, Kenta Shinohara, Takanori Nishida, Lifen Peng
    • 学会等名
      日本化学会 第97春季年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2017-03-16 – 2017-03-19
  • [学会発表] Two-step Syntheses of Fluorescent Enynes Using 1-Phosphorylpropyne as Starting Compound (ATP poster)2017

    • 著者名/発表者名
      Akihiro Orita, Kenta Shinohara, Takanori Nishida, Lifen Peng
    • 学会等名
      日本化学会 第97春季年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2017-03-16 – 2017-03-19
  • [学会発表] Synthesis of Trimethylsilyl Group-Assisted Stimuli-Response: Self-Assembly of 1,3,6,8-Tetra(trimethysilylethynyl)pyrene2016

    • 著者名/発表者名
      Akihiro Orita, Feng Xu, Takanori Nishida, Kenta Shinohara, Junzo Otera
    • 学会等名
      The 10th International Symposiumon Integrated Synthesis(ISONIS-10)
    • 発表場所
      淡路
    • 年月日
      2016-11-18 – 2016-11-19
    • 国際学会
  • [学会発表] Synthesis of and Photoluminescence of V-shaped pai-System: Synthesis and Dual Emission of Dibenzocyclooctatetraene2016

    • 著者名/発表者名
      Takanori Nishida, Shinya Ohta, Koji Nishimura, Yuki Miyake, Akihiro Orita
    • 学会等名
      The 10th International Symposiumon Integrated Synthesis(ISONIS-10)
    • 発表場所
      淡路
    • 年月日
      2016-11-18 – 2016-11-19
    • 国際学会
  • [学会発表] ジフェニルホスホリル基を末端アセチレンの保護基に用いた精密薗頭カップリング2016

    • 著者名/発表者名
      折田明浩、篠原賢太、西田孝徳、ペンリーフェン、式見朋也、奥隆仁、大寺純蔵
    • 学会等名
      第110回有機合成シンポジウム2016年【秋】
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2016-11-10 – 2016-11-11
  • [学会発表] ホスホリル保護基を用いた段階的クリック反応2016

    • 著者名/発表者名
      式見 朋也, 西田 孝徳, 折田 明浩
    • 学会等名
      2016年日本化学会中国四国支部大会 香川大会
    • 発表場所
      高松
    • 年月日
      2016-11-05 – 2016-11-06
  • [学会発表] マイクロリアクターを用いた迅速選択的クリック反応2016

    • 著者名/発表者名
      三宅 裕樹, 西田 孝徳, 渡部 光, 折田 明浩
    • 学会等名
      2016年日本化学会中国四国支部大会 香川大会
    • 発表場所
      高松
    • 年月日
      2016-11-05 – 2016-11-06
  • [学会発表] ナフトペンタレン誘導体の合成2016

    • 著者名/発表者名
      辻井 大志, 西田 孝徳, 折田 明浩
    • 学会等名
      2016年日本化学会中国四国支部大会 香川大会
    • 発表場所
      高松
    • 年月日
      2016-11-05 – 2016-11-06
  • [学会発表] 刺激応答型シリルエチニルピレンの合成とその発光挙動2016

    • 著者名/発表者名
      折田 明浩, 西田 孝徳, Xu Feng
    • 学会等名
      2016年日本化学会中国四国支部大会 香川大会
    • 発表場所
      高松
    • 年月日
      2016-11-05 – 2016-11-06
  • [学会発表] マイクロリアクターを用いた選択的ダブルクリック反応2016

    • 著者名/発表者名
      奥 隆仁, 西田 孝徳, 折田 明浩
    • 学会等名
      2016年日本化学会中国四国支部大会 香川大会
    • 発表場所
      高松
    • 年月日
      2016-11-05 – 2016-11-06
  • [学会発表] 二重発光:V 形π共役環状ビニルスルホンの合成とその発光挙動2016

    • 著者名/発表者名
      西田 孝徳, Xu Feng, 西邑 浩司, 折田 明浩
    • 学会等名
      2016年日本化学会中国四国支部大会 香川大会
    • 発表場所
      高松
    • 年月日
      2016-11-05 – 2016-11-06
  • [学会発表] フェニレンエチニレン型芳香族アミドの合成とその発光挙動2016

    • 著者名/発表者名
      西邑 浩司, 西田 孝徳, 藤原 奈々,折田 明浩
    • 学会等名
      2016年日本化学会中国四国支部大会 香川大会
    • 発表場所
      高松
    • 年月日
      2016-11-05 – 2016-11-06
  • [学会発表] 可視領域に吸収帯を有する光電変換色素の開発2016

    • 著者名/発表者名
      松田 大輝, 西田 孝徳, 三浦 健, 折田 明浩
    • 学会等名
      2016年日本化学会中国四国支部大会 香川大会
    • 発表場所
      高松
    • 年月日
      2016-11-05 – 2016-11-06
  • [学会発表] フルオロフェニル基を有するパイ共役拡張型芳香族アミドの合成2016

    • 著者名/発表者名
      折田明浩・西邑浩司、西田孝徳
    • 学会等名
      フルオラス科学研究会第9回シンポジウム
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2016-10-07 – 2016-10-07
  • [学会発表] Dual Emission and Mechanofluorochromism of a V-shaped π-System: Disulfonyl-substituted Dibenzocyclooctatetraenes2016

    • 著者名/発表者名
      Akihiro Orita, Takanori Nishida, Shinya Ohta, Feng Xu
    • 学会等名
      2nd Internationall Symposium on the Synthesis and Application of Curved Organic Pi-Molecules & Materials
    • 発表場所
      米国 オレゴン
    • 年月日
      2016-09-12 – 2016-09-14
    • 国際学会
  • [学会発表] テトラシリルエチニルピレン:刺激応答による発光変化2016

    • 著者名/発表者名
      折田明浩・西田孝徳・シュウ フェン・中村広夢・杉山晃生・太田和親
    • 学会等名
      第27回基礎有機化学討論会
    • 発表場所
      広島
    • 年月日
      2016-09-01 – 2016-09-03
  • [学会発表] V型パイ共役系の合成とその発光特性:ジベンゾシクロオクタジエンの合成と二重発光2016

    • 著者名/発表者名
      西田孝徳・太田進也・西邑浩司・三宅裕樹・折田明浩
    • 学会等名
      第27回基礎有機化学討論会
    • 発表場所
      広島
    • 年月日
      2016-09-01 – 2016-09-03
  • [学会発表] Synthesis of V-shaped Eight-membered Cyclic Vinylsulfones and Their Photoluminescence2016

    • 著者名/発表者名
      Takanori Nishida, Shinya Ohta, Koji Nishimura, Yuki Miyake, Akihiro Orita
    • 学会等名
      The 13th International Conference on the Chemistry of Selenium and Tellurium
    • 発表場所
      岐阜
    • 年月日
      2016-05-23 – 2016-05-27
    • 国際学会
  • [学会発表] Syntheses of Unsymmetrically Substituted Sondheimer-Wong Diynes2016

    • 著者名/発表者名
      Akihiro Orita, Feng Xu, Takanori Nishida, Hiroyuki Tsujii
    • 学会等名
      The 13th International Conference on the Chemistry of Selenium and Tellurium
    • 発表場所
      岐阜
    • 年月日
      2016-05-23 – 2016-05-27
    • 国際学会
  • [学会発表] V-Shaped π-System: Synthesis of Diphenylsulfonylsubstituted Dibenzocyclooctadienes and Their Photoluminescence2016

    • 著者名/発表者名
      Akihiro Orita, Shinya Ohta, Takanori Nishida, Kenta Shinohara, Koji Nishimura
    • 学会等名
      The 12th International Symposium on Organic Reactions and The 6th German-Japanese Symposium on Electrosynthesis
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2016-04-22 – 2016-04-24
    • 国際学会
  • [学会発表] Photoluminescence of π-System Having Bulky Substituents: 1,3,6,8-Tetra(trimethylsilylethynyl)pyrene2016

    • 著者名/発表者名
      Takanori Nishida, Feng Xu, Kenta Shinohara, Yuki Miyake, Akihiro Orita
    • 学会等名
      The 12th International Symposium on Organic Reactions and The 6th German-Japanese Symposium on Electrosynthesis
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2016-04-22 – 2016-04-24
    • 国際学会
  • [学会発表] Syntheses of Sondheimer-Wong Diynes and Their Transformation to Diarenopentalenes2016

    • 著者名/発表者名
      Akihiro Orita, Feng Xu, Kenta Shinohara, Takanori Nishida and Hiroyuki Tsujii
    • 学会等名
      The 12th International Symposium on Organic Reactions and The 6th German-Japanese Symposium on Electrosynthesis
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2016-04-22 – 2016-04-24
    • 国際学会

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公開日: 2018-01-16  

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