オートファジー破綻がもたらす病態のNrf2を標的とした治療戦略

2016 年度 実績報告書

• 研究領域: オートファジーの集学的研究：分子基盤から疾患まで
• 研究課題/領域番号: 16H01190
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 田口 恵子 東北大学, 医学系研究科, 助教 (20466527)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: Nrf2 / 肝臓 / オートファジー

研究実績の概要

タンパク質分解機構であるオートファジーの機能が破綻すると転写因子Nrf2が活性化する。p62は細胞内のユビキチン化タンパク質をオートファジー分解へと導く、選択的オートファジーの鍵となる分子である。Nrf2は通常、ユビキチン化されてプロテアソームにより分解されるが、そのユビキチン化にはKeap1とβTrCPが関与する。オートファジーの機能破綻により異常蓄積するp62はKeap1とNrf2の結合を阻害するため、ユビキチン化を免れたNrf2が活性化する。本研究ではオートファジーの機能破綻におけるNrf2の活性化メカニズムと、それが引き起こす肝病態を明らかにすることを目的とした。Nrf2に依存しないp62の発現にも着目し、その病態形成に対する寄与を調べた。その結果、オートファジーの機能が破綻した肝臓において、Keap1に依存しないNrf2の活性化に関与すると考えられるAktのリン酸化が検出された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

複合的な遺伝子欠失マウスの作製が進み、組織解析ができた。

今後の研究の推進方策

恒常的なNrf2の活性化が引き起こす病態の改善を目指して解析を進める。

研究成果

• [雑誌論文] p62/Sqstm1 promotes malignancy of HCV-positive hepatocellular carcinoma through Nrf2-dependent metabolic reprogramming (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Ichimura Y, Taguchi K, Suzuki T, Mizushima T, Takagi K, Hirose Y, Nagahashi M, Iso T, Fukutomi T, Ohishi M, Endo K, Uemura T, Nishito Y, Okuda S, Obata M, Kouno T, Imamura R, Tada Y, Obata R, Yasuda D, Takahashi K, Fujimura T, Pi J, Lee MS, Ueno T, Ohe T, Mashino T, Wakai T, Kojima H, Okabe T, Nagano T et al.
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 7 ページ: 12030
  • DOI: 10.1038/ncomms12030.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of a new model rat: Nrf2 knockout rats are sensitive to aflatoxin B1 toxicity (2016)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Takaku M, Egner PA, Morita M, Kaneko T, Mashimo T, Kensler TW, Yamamoto M
  • 雑誌名: Toxicol Sci 巻: 152 ページ: 40-52
  • DOI: 10.1093/toxsci/kfw065
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Partial contribution of the Keap1-Nrf2 system to cadmium-mediated metallothionein expression in vascular endothelial cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinkai Y, Kimura T, Itagaki A, Yamamoto C, Taguchi K, Yamamoto M, Kumagai Y, Kaji T
  • 雑誌名: Toxicol Appl Pharmacol 巻: 295 ページ: 37-46
  • DOI: 10.1016/j.taap.2016.01.020.
  • 査読あり
• [学会発表] The Nrf2 knockout rat as a toxicological tool (2017)
  • 著者名/発表者名: Keiko Taguchi, Misaki Takaku, Patricia A. Egner, Thomas W. Kensler, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: 56th Annual Meeting of Society of Toxicology
  • 発表場所: Baltimore, Maryland, USA
  • 年月日: 2017-03-12 – 2017-03-16
  • 国際学会
• [学会発表] Nrf2 activation-acquired Liver cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Keiko Taguchi
  • 学会等名: Closed seminar at Profs. Bruce Freeman & Thomas Kensler’s laboratories in University of Pittsburgh
  • 発表場所: ピッツバーグ・アメリカ
  • 年月日: 2017-03-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 毒性学におけるNrf2欠失ラットの貢献 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、山本雅之
  • 学会等名: 第10回ラットリソースリサーチ研究会
  • 発表場所: 京都大学芝蘭会館稲盛ホール（京都）
  • 年月日: 2017-02-03
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジー破綻がもたらす病態のNrf2を標的とした治療戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、鈴木隆史、山本雅之
  • 学会等名: 第10回オートファジー研究会
  • 発表場所: NASPA ニューオータニ（越後湯沢）
  • 年月日: 2016-11-13 – 2016-11-15
• [学会発表] オートファジーの破綻による肝腫瘍とKeap1-Nrf2システム (2016)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、小松雅明、山本雅之
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台）
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [学会発表] Nrf2 is a critical factor for hepatocellular adenoma in impaired autophagy (2016)
  • 著者名/発表者名: Keiko Taguchi, Masaaki Komatsu, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: 41st NAITO Conference
  • 発表場所: CHATERAISE Gateaux Kingdom SAPPORO（札幌）
  • 年月日: 2016-07-05 – 2016-07-08
  • 国際学会
• [学会発表] Nrf2の恒常的活性化はヘム合成阻害剤による肝毒性を軽減する (2016)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、増井紗帆、山本雅之
  • 学会等名: 第43回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: ウィンクあいち（名古屋）
  • 年月日: 2016-06-29 – 2016-07-01
• [学会発表] Nrf2 activation in liver cancer model mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: Closed seminar at Prof. Amedeo Columbano laboratory in University of Cagliari
  • 発表場所: カリアリ・イタリア
  • 年月日: 2016-06-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 東北大学 大学院医学系研究科 医化学分野
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html