| 研究領域 | オートファジーの集学的研究：分子基盤から疾患まで |
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| 研究課題/領域番号 |
16H01198
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
神吉 智丈 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50398088)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | ミトコンドリア / オートファジー / Parkin / PINK1 |
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| 研究実績の概要 |
家族性パーキンソン病の責任因子であるParkinとPINK1が協調してミトコンドリアオートファジー（マイトファジー）誘導に関わっていることが明らかとなり、Parkin・PINK1が関与するマイトファジー研究が盛んに行われている。我々は、このParkin依存的マイトファジーとは別に、低酸素で誘導されるParkin非依存的マイトファジーが存在することを見出している。本研究では、Parkin非依存的マイトファジーが抑制されるモデルマウスを作製し、Parkin非依存的マイトファジーの生理的意義、疾患との関わりを解明すると同時に、Parkin依存的マイトファジーとの対比し、その生体における役割の違いを解明すること、さらには、Parkin非依存的マイトファジーの分子機構を解明することを目的とする。
平成28年度は、Parkin非依存的マイトファジーに於いて、隔離膜がミトコンドリアを包み込む過程を詳細に解析し、ミトコンドリアの形態にかかわらずオートファジーがミトコンドリアを分解すること、隔離膜がミトコンドリア上に形成され、その伸長に伴ってミトコンドリアが隔離膜内に取り込まれるように膨らみ、最終的には隔離膜によってミトコンドリアの一部がオートファゴソーム収まる適切なサイズに切断されることを見出した。この研究成果は、従来の概念と大きく異なるもので、マイトファジーに限定すること無く、オートファジーが分解できる対象の大きさに制限がない可能性を示唆する初めての成果となった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
前述の通り、Parkin非依存的マイトファジーの分子機構の点で、従来の概念と異なった重要な研究成果が出せている。マウス個体におけるマイトファジー観察法の確立など、研究に必要な手技も整ってきている。一方で、Parkin非依存的マイトファジーが抑制されるマウスの作成には時間がかかっており、その完成を急いでいるところである。マウスを用いた研究の対象とすべきParkin依存的マイトファジーが抑制されている、いわゆるParkinノックアウトマウスに関しては、既にマイトファジーを観察する準備が整っており、今後はその解析を進めていく予定である。従って、1種類のマウスの作成が遅れているものの、マイトファジー研究全体では、十分な成果が出ており、また、今後行う研究の準備も十分であるため、全体としてはおおむね順調に進展していると判断できる。
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| 今後の研究の推進方策 |
作成中のParkin非依存的マイトファジー抑制マウスの完成を急ぎ、マイトファジー観察用のマウスと交配し、マイトファジーが観察できるように準備する。並行して、Parkinノックアウトマウスでもマイトファジーを観察し、そこで起こるマイトファジー（Parkin非依存的マイトファジー）がどの臓器でどの様な刺激を与えた時に優位に誘導されているかを観察することで、Parkin非依存的マイトファジーの生理的意義を推測していく。マイトファジーの分子機構解明に関しては、培養細胞を用いた実験系で、ミトコンドリア分解過程をより詳細に観察し、分解過程の形態的特徴、そこに関わる因子の同定を通じて分子機構を明らかにしていく。
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