幹細胞発生・分化におけるオートファジーチェックポイント機構

2017 年度 実績報告書

• 研究領域: オートファジーの集学的研究：分子基盤から疾患まで
• 研究課題/領域番号: 16H01199
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 平尾 敦 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90343350)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 幹細胞 / オートファジー

研究実績の概要

本研究では、オートファジーが、どのように成体型造血幹細胞の成立に寄与するのか、また、関連した研究として、腫瘍幹細胞におけるオートファジーの意義を明らかにすることを目標とした。本年度は、オートファジーと深く関与するmTOR複合体1 (mTORC1)の生体内での造血幹細胞の自己複製能の役割を明らかにするため、Rheb変異マウス（Rheb f/f CreER）の骨髄細胞を放射線照射マウスに移植し、骨髄再構築が完了した後に、タモキシフェンを投与し、野生型造血細胞との競合状態を評価した。その結果、Rheb欠損による明確な造血幹細胞異常は認められないことが判明した。さらに、マウスに低線量のX線を照射しても、その結果には影響をしていなかった。したがって、定常状態および傷害ストレス下においてもRheb依存的な幹細胞の異常は認められなかった。一方、Raptor欠損に関しては顕著な造血幹細胞の現象が認められることから、mTORC１自体は造血幹細胞の自己複製に必須であるが、PI3K-AKT以外の上流の重要性が示唆された。また、オートファジーの活性化による造血幹細胞保護作用の可能性が示された。以上のように、本研究成果は、オートファジーの役割を明確にするための意義ある情報となった。また、脳腫瘍幹細胞において、ATG5遺伝子を破壊し、未分化性に関する指標を解析した結果、オートファジー不全状態は、通常状態では何ら影響を及ぼさないものの、ミトコンドリア傷害性の抗がん剤に対する感受性の亢進に寄与することが判明した。本成果により、将来、臨床的に有用な治療法の開発に寄与する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Distinct roles of Rheb and Raptor in activating mTOR complex 1 for the self-renewal of hematopoietic stem cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Peng H, Kasada A, Ueno M, Hoshii T, Tadokoro Y, Nomura N, Ito C, Takase Y, Vu HT, Kobayashi M, Xiao B, Worley PF, Hirao A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. Biochem Biophys Res Commun 巻: 495 ページ: 1129-1135
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.11.140
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Spred1 safeguards hematopoietic homeostasis against diet-induced systemic stress. Cell Stem Cell (2018)
  • 著者名/発表者名: Tadokoro Y, Hoshii T, Yamazaki S, Eto K, Ema H, Kobayashi M Ueno M, Ohta K, Arai Y, Hara E, Harada K, Oshima M, Oshima H, Arai F, Yoshimura A, Nakauchi N, Hirao A.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: none
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Functional dissection of hematopoietic stem cell populations with a stemness-monitoring system based on NS-GFP transgene expression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ali MAE, Fuse K, Tadokoro Y, Hoshii T, Ueno M, Kobayashi M, Nomura N, Vu HT, Peng H, Hegazy AM, Masuko M, Sone H, Arai F, Tajima A, Hirao A.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: 1144
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11909-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of antipsychotic drug fluspirilene as a potential anti-glioma stem cell drug. (2017)
  • 著者名/発表者名: Dong Y, Furuta T, Sabit H, Kitabayashi T, Jiapaer S, Kobayashi M, Ino Y, Todo T, Teng L, Hirao A, Zhao SG, Nakada M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 111728-111741
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22904
  • 査読あり
• [学会発表] Regulation of stem cell properties by metabolic signals in hematopoietic neoplasm (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: JSPS - National University of Singapore (NUS) 2nd Symposium.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Hematopoietic stem cell homeostasis under diet-induced systemic stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: The joint symposium on tumor microenvironemnt and precision medicine.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of stem cell properties by nutrient signals in hematopoietic neoplasms. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: 2017 Cancer Biology Symposium.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 造血幹細胞の運命決定機構ー自己複製の異常と疾患ー (2017)
  • 著者名/発表者名: 平尾敦
  • 学会等名: 第7回細胞再生医療学会
  • 招待講演