グリア・末梢免疫連関の制御を通じた神経変性機序の解明と治療標的同定

2017 年度 実績報告書

• 研究領域: グリアアセンブリによる脳機能発現の制御と病態
• 研究課題/領域番号: 16H01336
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 山中 宏二 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80446533)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: グリア / 神経変性疾患

研究実績の概要

本研究では、免疫学的背景の異なる2種類のSOD1変異ALSモデルマウスを作成して、それらの分子病態を比較することを通じて、神経変性疾患の病態と末梢免疫反応との連関の解明を目的とする。
末梢免疫背景の異なる細胞性免疫(Th1)優位なC57BL/6系統、及び液性免疫(Th2)優位なBalb/c系統の２種類のALSモデル（以下G93A(B6)、G93A(Balb)）マウスを作成し、生存解析を行った。G93A(Balb)マウスの平均生存期間は、G93A(B6)マウスに対して有意に短縮した (G93A(Balb): 199.1 days; G93A(B6): 224.6 days, n=17-18)。次に、病態への関与が予想される遺伝子群の脊髄における発現を比較し、G93A(Balb)マウスにおいてケモカインや神経栄養因子の発現が低いことを見いだした。また、G93A(Balb)マウスでは、G93A(B6)と比較して免疫細胞の脊髄内浸潤がほとんど起こらず、脊髄内の活性化ミクログリアの細胞数の低下がみられた。その機序の一端として、発症後のG93A(Balb)マウスにおいて、ミクログリアの細胞死が亢進していた。一方、遺伝的背景による影響を検証するため、C57BL/6マウス及びBalb/cマウス由来の初代培養ミクログリアを比較したが、細胞増殖率に差は見られなかった。さらに、血清中の免疫・炎症関連分子の発現解析を行ったところ、G93A(Balb)マウスの末梢血におけるケモカインやある種のサイトカインの低下傾向を認めた。
以上の結果から、G93A(B6)マウスとG93A(Balb)マウスにおけるミクログリアの表現型や病態の差異は遺伝的背景によるものではなく、免疫反応など神経組織外の環境に由来することが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The multi-dimensional roles of astrocytes in ALS (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka Koji、Komine Okiru
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 126 ページ: 31～38
  • DOI: 10.1016/j.neures.2017.09.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Innate immune adaptor TRIF deficiency accelerates disease progression of ALS mice with accumulation of aberrantly activated astrocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Komine Okiru、Yamashita Hirofumi、Fujimori-Tonou Noriko、Koike Masato、Jin Shijie、Moriwaki Yasuhiro、Endo Fumito、Watanabe Seiji、Uematsu Satoshi、Akira Shizuo、Uchiyama Yasuo、Takahashi Ryosuke、Misawa Hidemi、Yamanaka Koji
  • 雑誌名: Cell Death & Differentiation 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1038/s41418-018-0098-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ALSにおける細胞群特異性病態と治療への展開 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山中宏二
  • 学会等名: 第39回日本生物学的精神医学会, 第47回日本神経精神薬理学会合同年会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症におけるグリア細胞・神経炎症の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山中宏二
  • 学会等名: 千里ライフサイエンスセミナー, 神経変性疾患の最前線
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫学的視点からみた神経変性疾患の分子病態. (2017)
  • 著者名/発表者名: 山中宏二
  • 学会等名: 第29回日本神経免疫学会学術集会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 運動神経変性におけるグリア細胞・神経炎症の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山中宏二
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会(ConBio2017)ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] Innate immune adaptor TRIF slows disease progression of ALS mice by eliminating aberrantly activated astrocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Komine O, Yamashita H. Fujimori-Tonou N, Uematsu S, Akira S, Yamanaka K.
  • 学会等名: 28th International symposium on ALS/MND
  • 国際学会
• [備考] 名古屋大学 環境医学研究所 病態神経科学分野
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mnd/
• [備考] 環境医学研究所 ホームページ
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/