| 研究実績の概要 |
生体膜リン脂質は様々な分子種のリン脂質から構成されている。通常リン脂質の２位にはアラキドン酸、DHA, EPAなど多価不飽和脂肪酸を含む。多価不飽和脂肪酸は酸化ストレス等により容易に酸化される。酸化されたリン脂質はリポクオリティの性状に変化を与えることが予想される。これまでのところこの酸化リン脂質の生成系、代謝系について、リン脂質ヒドロペルオキシドグルタチオンペルオキシダーゼ（GPx４）による還元、PAFアセチルハイドロラーゼによる酸化リン脂質の切り出し等以外にはよくわかっていなかった。我々はGPx４欠損した細胞では、脂質酸化依存的な新規細胞死が誘導されること、ビタミンE添加により、この新規細胞死は完全に抑制できることを報告して来たが、リン脂質ヒドロペルオキシドの生成以降、どのように代謝された酸化リン脂質が細胞死シグナルとなっているのかは明らかではなかった。酸化リン脂質は量的に少ないことから、LC-ESI-MS/MSを用いたリピドミクス解析においてもどのように代謝されるのかを明らかにすることは難しかった。そこで我々はコリン部分に重水素を有するPCOOHの合成を行い、このD3型PCOOHがどのように代謝されるのかについて解析する代謝フラクソーム解析技術の構築を目指した。これまでに、様々な分子種のD3型PCOOHの合成に成功し、ライブラリーを作成することに成功した。またGPx４欠損細胞及びWildタイプのライゼートや細胞を用いて、PCOOHのフラクソーム解析が可能であることを明らかにできることを証明した。我々が見出したGPx４欠損細胞死を抑制できる分子として見出したSMS2は様々な分子種のD3型PCOOHをD３型SMに変えることができること、またD３型PCとどちらが効率よく代謝できるのか、またD3型PCCHOやD3型PCCOOHをD３型SMに代謝できるのかを明らかにできた。
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