公募研究
近年、我々は脂質応答性GPCRのスクリーニングから、不飽和脂肪酸、特に炭素数18、不飽和結合2つからなるリノール酸を2本有するリン脂質の酸化物受容体としてMRGX4を同定した。興味深いことに、本受容体を過剰発現させたHEK293細胞は発現量依存的に細胞数が減少し、ゼブラフィッシュは胚死した。これらの現象は抗酸化剤によってレスキューされたことから、本受容体は内在で産生される酸化物を認識し、細胞死を誘導する可能性が示唆されている。しかし、MRGX4は霊長類にのみ保存され、マウスにおけるオルソログが存在せず、KOマウスの解析等、マウス個体レベルでの解析が困難であった。本年度は、個体レベルでのMRGX4機能に関する研究を目的とし、①MRGX4のマウスにおける機能的ホモログの同定、また、②免疫系細胞に着目した酸化リン脂質の個体レベルでの薬理作用、作用標的の解析を行った。まず、酸化ジリノレオイルPGに応答するMRGX4マウスホモログとしてMrgb5を同定した。Mrgb5は酸化ジリノレオイルPSにも弱く反応したが、その他の酸化ジリノレオイルリン脂質には非常に弱い応答性しか示さなかった。また、酸化ジリノレオイルPGがマウス接触性皮膚炎モデルで炎症反応を顕著に抑制することを見出した。この酸化ジリノレオイルPGの薬理作用がMrgb5を介するかどうかを明らかにするために、Mrgb5 KOマウスの作成を行った。
2: おおむね順調に進展している
細胞死を誘導する酸化リン脂質受容体に初めて同定し、炎症反応の抑制に関与する可能性を見出した。これらはいずれも新規性の高い課題である。
酸化ジリノレオイルPGの接触性皮膚炎緩和作用が、同定したMrgb5受容体を介するかを証明すること、内在性の酸化ジリノレオイルPGが検出されるか、さらに、内在性の酸化ジリノレオイルPGがMrgb5を介して機能することを証明する必要がある。
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Sci Rep.
巻: 8 ページ: 4725
10.1038/s41598-018-23009-x.
