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2017 年度 実績報告書

多様な翻訳後修飾による活性酸素シグナルの新規制御システムとストレス応答機構の解明

公募研究

研究領域酸素を基軸とする生命の新たな統合的理解
研究課題/領域番号 17H05518
研究機関東北大学

研究代表者

松沢 厚  東北大学, 薬学研究科, 教授 (80345256)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2019-03-31
キーワード活性酸素 / シグナル伝達 / ストレス応答 / 翻訳後修飾 / キナーゼ
研究実績の概要

我々は、活性酸素(ROS)がストレス応答キナーゼASK1を介して、細胞死や免疫応答も活性化することを見出した。おそらく感染の程度に応じて、ASK1活性化が厳密に制御され、細胞死や免疫賦活化などの異なる応答が誘導されると考えられるが、その仕組みは不明である。最近我々は、ASK1活性化の持続時間・強度が、幾つかのユビキチン化関連酵素群によって厳密に制御されること、また他のキナーゼも含めて、多様な翻訳後修飾によるROSシグナルの新たな制御機構を明らかにした。本研究では、多様なユビキチン化等の翻訳後修飾が、ROSの強度に応じてASK1などのキナーゼ活性化のバランス制御を介して、ストレスに応じた、異なるストレス応答を適切に誘導できる仕組みを分子レベルで解明し、それら制御分子を標的とした免疫疾患や癌の新たな治療戦略開発につなげることを目的とする。
本年度は、ストレスの強度に応じたROSの産生を介して、そのストレスにとって適切な応答が誘導される仕組みについて、Roquin-2やTRIM48等のユビキチン化・メチル化酵素などの活性制御分子による、ROSの強度に応じたASK1やTAK1等のストレス応答キナーゼの活性化のバランス制御の分子機構の解明を基に明らかにすることを試みた。その結果、特にUSP9XやRoquin-2に次ぐ、さらにもう一つのASK1活性制御に関わるユビキチン化酵素TRIM48が、ASK1のメチル化酵素であるPRMT1のUb化分解を介して、ROS依存的なASK1活性化を促進し、細胞死を誘導して癌を抑制する働きがあることを明らかにした。実際にPRMT1は、ASK1をメチル化することで、ASK1とその阻害分子として働くレドックス応答性分子チオレドキシンとの結合を強化し、ASK1を不活性化する分子であり、ASK1のROS依存的な活性化のバランス制御を行う重要な分子であった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

まず、メチル化酵素PRMT1によるASK1のメチル化が、ASK1阻害分子として働くレドックス応答性分子チオレドキシンとの結合を促進し、ASK1を不活性化すること、また、ASK1活性制御に関わるユビキチン化酵素TRIM48が、ASK1のメチル化酵素であるPRMT1のUb化分解を介して、ROS依存的なASK1活性化を促進することについて、順調に明らかにすることができた点が挙げられる。実際、TRIM48はASK1活性化促進分子として、細胞死を誘導して癌抑制分子として働くことも判明した。本結果は、Cell誌の姉妹誌であるCell Reportsに掲載された。
ユビキチン化酵素Roquin-2によるASK1の活性制御機構に加えて、免疫応答にとって重要なキナーゼであるTAK1のユビキチン化分解によって、TAK1の活性を制御し、炎症・免疫応答などのバランス制御を行っている可能性があること、また、TAK1自体もROSによって活性制御が行われていることを示唆するデータも得ている。
さらに、新規同定したASK1活性制御分子DHX15について、DHX15によるASK1活性制御機構や、動物病態モデルDHX15が炎症性の病態疾患を関わることなど、生理機能についても示唆するデータを得ることができた。

今後の研究の推進方策

次年度は、ユビキチン化酵素Roquin-2を介した、免疫シグナルにおけるROSによるTAK1活性制御機構の解析を続け、TAK1がRoquin-2のUb化標的分子であると同時に、TAK1自身が分子内システイン残基を介してROSを直接感知する可能性についても検討を行う。また、TAK1によるRoquin-2のリン酸化など、TAK1とRoquin-2との相互作用についての解析を加える。さらに、下流のNF-κB経路等へのシグナル伝達機構や実際のTAK1活性化の免疫シグナルなどへの影響・意義についても明らかにする。
ASK1活性制御分子としてのDHX15については、免疫疾患や癌の治療標的としての妥当性を明らかにするため、樹立済みのDHX15コンディショナル欠損マウスや欠損細胞などを用いて、炎症・免疫疾患や癌の動物モデルでその治療効果を評価する。
また、我々が以前見出した、インフラマソーム構成因子であるASCのJNKによるリン酸化以外に、新規翻訳後修飾GSH化についても解析を進めており、その制御機構、インフラマソーム形成に及ぼす影響、ROS依存的な免疫応答での役割を明らかにし、可能であれば、その酵素の同定にも着手したい。以上の解析により、インフラマソーム構成因子や上記のASK1やTAK1も含めて、ROSを介した多様な翻訳後修飾によるシグナルのバランス制御機構が適切なストレス応答の誘導にとって普遍的に重要なシステムであることを検証したい。

  • 研究成果

    (37件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (30件) (うち国際学会 7件、 招待講演 5件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] ASK1キナーゼによるレドックスシグナル制御-多彩な翻訳後修飾を介したシグナル制御とその破綻による疾患2018

    • 著者名/発表者名
      松沢厚,一條秀憲
    • 雑誌名

      実験医学 増刊「レドックス疾患学」

      巻: 36 ページ: 692-698

  • [雑誌論文] TRIM48 promotes ASK1 activation and cell death through ubiquitination-dependent degradation of the ASK1 negative regulator PRMT1.2017

    • 著者名/発表者名
      Hirata, Y., Katagiri, K., Nagaoka, K., Morishita, T., Kudoh, Y., Hatta, T., Naguro, I., Kano, K., Udagawa, T., Natsume, T., Aoki, J., Inada, T., Noguchi, T., Ichijo, H., Matsuzawa, A.
    • 雑誌名

      Cell Rep.

      巻: 21 ページ: 2447-2457

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2017.11.007

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Trans-fatty acids promote proinflammatory signaling and cell death by stimulating the apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)-p38 pathway.2017

    • 著者名/発表者名
      Hirata, Y., Takahashi, M., Kudoh, Y., Kano, K., Kawana, H., Makide, K., Shinoda, Y., Yabuki, Y., Fukunaga, K., Aoki, J., Noguchi, T., Matsuzawa, A.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem.

      巻: 292 ページ: 8174-8185

    • DOI

      10.1074/jbc.M116.771519

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Activation of nuclear receptor CAR by an environmental pollutant perfluorooctanoic acid.2017

    • 著者名/発表者名
      Abe, T., Takahashi, M., Kano, M., Amaike, Y., Ishii, C., Maeda, K., Kudoh, Y., Morishita, T., Hosaka, T., Sasaki, T., Kodama, S., Matsuzawa, A., Kojima, H., Yoshinari, K.
    • 雑誌名

      Arch. Toxicol.

      巻: 91 ページ: 2365-2374

    • DOI

      10.1007/s00204-016-1888-3

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Physiological roles of ASK family members in innate immunity and their involvement in pathogenesis of immune diseases.2017

    • 著者名/発表者名
      Matsuzawa, A.
    • 雑誌名

      Adv. Biol. Regul.

      巻: 66 ページ: 46-53

    • DOI

      10.1016/j.jbior.2017.10.007

    • 査読あり
  • [学会発表] Translational research in drug development for NASH using a cell-based chemical screening2018

    • 著者名/発表者名
      Yusuke Hirata, Atsushi Matsuzawa
    • 学会等名
      The 4th International Symposium for Medicinal Sciences in the 138th Annual Meeting of The Pharmaceutical Society of Japan
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] トランス脂肪酸の活性酸素種を介した毒性発現機構2018

    • 著者名/発表者名
      平田祐介,松沢厚
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会 “レドックストキシコロジーの最前線:活性分子種が制御する細胞死(シンポジウム,招待講演)”
    • 招待講演
  • [学会発表] ストレス応答キナーゼASK1を介した免疫応答に対するトランス脂肪酸の特異的作用機構の解明2018

    • 著者名/発表者名
      高橋未来,平田祐介,工藤勇気,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
  • [学会発表] FGF19による非アルコール性脂肪肝炎(NASH)改善作用の分子機構2018

    • 著者名/発表者名
      山田真佑花,土田芽衣,高橋未来,平田祐介,宮田昌明,吉成浩一,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
  • [学会発表] ストレス応答キナーゼASK1を介した免疫応答に対するトランス脂肪酸特異的作用機構2018

    • 著者名/発表者名
      高橋未来,松沢厚
    • 学会等名
      第2回酸素生物学・ダイイングコード合同若手会議
  • [学会発表] ユビキチン化修飾を介したストレス応答キナーゼASK1の活性制御機構2018

    • 著者名/発表者名
      平田祐介,松沢厚
    • 学会等名
      第2回酸素生物学・ダイイングコード合同若手会議
  • [学会発表] Signaling mechanisms sensing and responding to various types of stress2017

    • 著者名/発表者名
      Atsushi Matsuzawa
    • 学会等名
      The 14th International Conference on Flow Dynamics, “Advanced Physical Stimuli and Biological Responses (Symposium)”
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 活性酸素シグナルの多様な翻訳後修飾を介した新たな調節機構2017

    • 著者名/発表者名
      松沢厚
    • 学会等名
      第14回レドックス・ライフイノベーションシンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] ストレス応答シグナルの多様な翻訳後修飾を介した新たな制御機構2017

    • 著者名/発表者名
      松沢厚
    • 学会等名
      第44回日本毒性学会学術年会
    • 招待講演
  • [学会発表] Molecular mechanisms by which FGF19 improves NASH2017

    • 著者名/発表者名
      Mei Tsuchida, Mayuka Yamada, Miki Takahashi, Yusuke Hirata, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa
    • 学会等名
      The 12th International Conference and 5th Asian Congress on Environmental Mutagens (ICEM-ACEM 2017)
    • 国際学会
  • [学会発表] Elucidation of the trans-fatty acid-specific effects on the stress-responsive kinase ASK1-mediated immune responses2017

    • 著者名/発表者名
      Takuya Noguchi, Yuki Kudoh, Miki Takahashi, Yusuke Hirata, Atsushi Matsuzawa
    • 学会等名
      The 12th International Conference and 5th Asian Congress on Environmental Mutagens (ICEM-ACEM 2017)
    • 国際学会
  • [学会発表] A RING-type E3 ubiquitin ligase TRIM48 positively regulates oxidative stress-induced ASK1 activation and cell death2017

    • 著者名/発表者名
      Keita Nagaoka, Yusuke Hirata, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa
    • 学会等名
      Forum 2017 Pharmaceutical Health Science, Environmental Toxicology
    • 国際学会
  • [学会発表] Molecular mechanisms underlying trans-fatty acid-mediated enhancement of DNA damage-induced cell death2017

    • 著者名/発表者名
      Saki Suzuki, Yusuke Hirata, Ryosuke Matsui, Miki Takahashi, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa
    • 学会等名
      Forum 2017 Pharmaceutical Health Science, Environmental Toxicology
    • 国際学会
  • [学会発表] The tumor suppressor STK11/LKB1 in death receptor-mediated apoptosis2017

    • 著者名/発表者名
      Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa
    • 学会等名
      Forum 2017 Pharmaceutical Health Science, Environmental Toxicology
    • 国際学会
  • [学会発表] FGF19による非アルコール性脂肪肝炎(NASH)改善作用の分子機構2017

    • 著者名/発表者名
      土田芽衣,山田真佑花,高橋未来,平田祐介,宮田昌明,吉成浩一,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      第40回日本分子生物学会年会・第90回日本生化学会大会合同大会(ConBio2017)
  • [学会発表] Roquin-2による自然免疫応答の新たな抑制機構の解明2017

    • 著者名/発表者名
      工藤勇気,平田祐介,長岡恵多,中田悠靖,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      第40回日本分子生物学会年会・第90回日本生化学会大会合同大会(ConBio2017)
  • [学会発表] DNA損傷誘導性細胞死におけるトランス脂肪酸の新規作用2017

    • 著者名/発表者名
      鈴木沙季,平田祐介,松井稜祐,高橋未来,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      第56回日本薬学会東北支部大会
  • [学会発表] RING型ユビキチン化酵素LINCRの自然免疫応答における役割の解明2017

    • 著者名/発表者名
      宮川紗央子,平田祐介,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      第56回日本薬学会東北支部大会
  • [学会発表] RING型ユビキチンリガーゼTRIM48によるストレス応答キナーゼASK1の活性制御機構の解明2017

    • 著者名/発表者名
      長岡恵多,平田祐介,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      第16回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017
  • [学会発表] ストレス応答キナーゼASK1を介した免疫応答に対するトランス脂肪酸特異的作用機構2017

    • 著者名/発表者名
      高橋未来,平田祐介,工藤勇気,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      第16回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017
  • [学会発表] FGF19による非アルコール性脂肪肝炎(NASH)改善作用の分子機構2017

    • 著者名/発表者名
      山田真佑花,土田芽衣,高橋未来,平田祐介,宮田昌明,吉成浩一,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      フォーラム2017衛生薬学・環境トキシコロジー
  • [学会発表] 低分子シード化合物スクリーニングによるNASH治療薬候補分子の探索2017

    • 著者名/発表者名
      長岡恵多,平田祐介,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      フォーラム2017衛生薬学・環境トキシコロジー
  • [学会発表] DNA損傷時におけるトランス脂肪酸特異的な細胞死亢進機構2017

    • 著者名/発表者名
      鈴木沙季,平田祐介,松井稜祐,高橋未来,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      フォーラム2017衛生薬学・環境トキシコロジー
  • [学会発表] ストレス応答キナーゼASK1を介した免疫応答に対するトランス脂肪酸特異的作用機構の解明2017

    • 著者名/発表者名
      平田祐介,高橋未来,工藤勇気,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      フォーラム2017衛生薬学・環境トキシコロジー
  • [学会発表] トランス脂肪酸による細胞死亢進作用の分子機構2017

    • 著者名/発表者名
      野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      第36回生体と金属・化学物質に関する研究会
  • [学会発表] ストレス応答キナーゼASK1のユビキチン化修飾による活性制御機構2017

    • 著者名/発表者名
      平田祐介,松沢厚
    • 学会等名
      第70回日本酸化ストレス学会学術集会
  • [学会発表] トランス脂肪酸によるDNA損傷誘導性細胞死亢進作用の解析2017

    • 著者名/発表者名
      鈴木沙季,平田祐介,松井稜祐,高橋未来,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      日本生化学会東北支部 第83回例会
  • [学会発表] 自然免疫応答におけるDHX15の機能解析2017

    • 著者名/発表者名
      長岡恵多,平田祐介,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      日本生化学会東北支部 第83回例会
  • [学会発表] Roquin-2による自然免疫応答の新たな抑制機構の解明2017

    • 著者名/発表者名
      工藤勇気,平田祐介,長岡恵多,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      日本生化学会東北支部 第83回例会
  • [学会発表] トランス脂肪酸の免疫応答に対する特異的作用とその分子機序の解明2017

    • 著者名/発表者名
      平田祐介,高橋未来,工藤勇気,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      日本生化学会東北支部 第83回例会
  • [図書] 衛生薬学 健康と環境 (第6版),永沼章・姫野誠一郎・平塚明 編2018

    • 著者名/発表者名
      松沢厚
    • 総ページ数
      538
    • 出版者
      丸善出版
    • ISBN
      978-4-621-30178-4
  • [備考] 東北大学 大学院薬学研究科 衛生化学分野

    • URL

      http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~eisei/eisei.HP/index.html

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公開日: 2018-12-17  

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