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2018 年度 実績報告書

多様な翻訳後修飾による活性酸素シグナルの新規制御システムとストレス応答機構の解明

公募研究

研究領域酸素を基軸とする生命の新たな統合的理解
研究課題/領域番号 17H05518
研究機関東北大学

研究代表者

松沢 厚  東北大学, 薬学研究科, 教授 (80345256)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2019-03-31
キーワード活性酸素 / シグナル伝達 / ストレス応答 / 翻訳後修飾 / キナーゼ
研究実績の概要

最近の我々の研究から、活性酸素(ROS)をメディエーターとしたストレス応答キナーゼASK1の活性化の持続時間・強度が、幾つかのユビキチン化関連酵素群によって厳密に制御されること、また他のキナーゼも含めて、ユビキチン(Ub)化を含む多様な翻訳後修飾によるROSシグナルの新たな制御の仕組みが分かってきた。本研究では、Ub化等の多様な翻訳後修飾が、ROSの強度に応じてASK1などのキナーゼ活性化のバランス制御を介して、細胞死などの適切なストレス応答を誘導できるメカニズムについて分子レベルで解明し、それら制御分子を標的とした免疫疾患や癌の新たな治療戦略開発につなげることを目的とした。
ASK1については、Ub化酵素Roquin-2と脱Ub化酵素USP9XによるASK1活性化への拮抗作用、また別なUb化酵素TRIM48を介した、ASK1阻害分子であるメチル化酵素PRMT1のUb化分解による癌抑制作用を見出し、さらにTRIM48の発現制御メカニズムについても明らかにできた。また本年度は、ROSシグナルにおけるUb化酵素Roquin-2を介したTAK1活性制御機構についても解析し、ROS刺激時にTAK1がRoquin-2によるUb化分解の重要な標的分子であること、さらにTAK1自身が分子内システイン残基を介してROSを直接感知する酸化ストレスセンサーとして機能する可能性を示した。これらを介して、TAK1は免疫・生存シグナル等に寄与すると考えられる。これらに加えて、多様なROSシグナルで誘導されるストレス応答の仕組みとして、例えば、癌や神経変性疾患と深く関わる新たな細胞死としてのパータナトスが、ROSシグナル依存的であり、多機能分子p62を介した核内凝集体の形成によって誘導されることなどを明らかにしており、ROSシグナルによる新たなストレス応答機構とその生理的意義を系統的に解明した。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (34件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (28件) (うち国際学会 4件、 招待講演 5件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] The anti-cancer drug gefitinib accelerates Fas-mediated apoptosis by enhancing caspase-8 activation in cancer cells.2019

    • 著者名/発表者名
      Sekiguchi, Y., Yamada, M., Noguchi, T., Noomote, C., Tsuchida, M., Kudoh, Y., Hirata, Y., Matsuzawa, A.
    • 雑誌名

      J. Toxicol. Sci.

      巻: - ページ: -

    • DOI

      (in press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nuclear-accumulated SQSTM1/p62-based ALIS act as microdomains sensing cellular stresses and triggering oxidative stress-induced parthanatos.2018

    • 著者名/発表者名
      Noguchi, T., Suzuki, M., Mutoh, N., Hirata, Y., Tsuchida, M., Miyagawa, S., Hwang, G. W., Aoki, J., Matsuzawa, A.
    • 雑誌名

      Cell Death Dis.

      巻: 9 ページ: 1193

    • DOI

      10.1038/s41419-018-1245-y

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Antibiotic vancomycin promotes the gene expression of NOD-Like receptor families in macrophages.2018

    • 著者名/発表者名
      Kudo, Y., Noguchi, T., Ishii, C., Maeda, K., Nishidate, A., Hirata, Y., Matsuzawa, A.
    • 雑誌名

      BPB Rep.

      巻: 1 ページ: 6-10

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Role of YAP Activation in Nuclear Receptor CAR-Mediated Proliferation of Mouse Hepatocytes.2018

    • 著者名/発表者名
      Abe, T., Amaike, Y., Shizu, R., Takahashi, M., Kano, M., Hosaka, T., Sasaki, T., Kodama, S., Matsuzawa, A., Yoshinari, K.
    • 雑誌名

      Toxicol Sci.

      巻: 165 ページ: 408-419

    • DOI

      10.1093/toxsci/kfy149

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 多様な翻訳後修飾を介したストレス応答シグナル伝達の制御機構2018

    • 著者名/発表者名
      平田祐介,松沢厚
    • 雑誌名

      生化学

      巻: 90 ページ: 815-819

  • [学会発表] 酸化ストレス誘導性パータナトスにおける多機能分子p62/SQSTM1の新たな機能的役割2019

    • 著者名/発表者名
      鈴木碧,平田祐介,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      日本薬学会第139年会
  • [学会発表] トランス脂肪酸特異的なDNA損傷応答の促進作用機構の解明2019

    • 著者名/発表者名
      平田祐介,高橋未来,鈴木沙季,松井稜祐,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      日本薬学会第139年会
  • [学会発表] Regulatory mechanisms of the stress-responsive kinase ASK1 by the ubiquitin ligase TRIM48, a new potential target for cancer2018

    • 著者名/発表者名
      Atsushi Matsuzawa
    • 学会等名
      The symposium of the 2018 Fall International Convention of The Pharmaceutical Society of Korea
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 多様な翻訳後修飾のクロストークを介したストレス応答シグナルの新たな制御機構2018

    • 著者名/発表者名
      松沢厚
    • 学会等名
      平成30年度日本薬学会東北支部 第40回東北薬学セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] Nuclear-translocated SQSTM1/p62-based aggresome-like induced structures (ALIS) act as microdomains sensing cellular stresses and triggering oxidative stress-induced parthanatos2018

    • 著者名/発表者名
      Midori Suzuki, Yusuke Hirata, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa
    • 学会等名
      Forum 2018 Pharmaceutical Health Science, Environmental Toxicology
    • 国際学会
  • [学会発表] Elucidation of the mechanism by which Gefitinib induces IL-1β-mediated inflammation2018

    • 著者名/発表者名
      Rio Naganuma, Yuki Kudoh, Yusuke Hirata, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa
    • 学会等名
      Forum 2018 Pharmaceutical Health Science, Environmental Toxicology
    • 国際学会
  • [学会発表] Molecular mechanisms for fine-tuning ASK1 activation orchestrated by the ubiquitin ligase TRIM482018

    • 著者名/発表者名
      Yusuke Hirata, Atsushi Matsuzawa
    • 学会等名
      Young Researcher’s Meeting in the 16th Protein Island Matsuyama International Symposium 2018 (PIM2018)
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 酸化ストレス誘導性パータナトスにおける多機能分子p62の役割2018

    • 著者名/発表者名
      野口拓也,鈴木碧,平田祐介,松沢厚
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] DNA損傷時におけるトランス脂肪酸特異的な細胞死促進作用とその分子機構の解明2018

    • 著者名/発表者名
      高橋未来,平田祐介,鈴木沙季,松井稜祐,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] DNA損傷時のトランス脂肪酸特異的な細胞死促進機構の解明2018

    • 著者名/発表者名
      高橋未来,平田祐介,鈴木沙季,松井稜祐,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      第57回日本薬学会東北支部大会
  • [学会発表] 癌分子標的薬Gefitinibによる炎症誘導機構の解明2018

    • 著者名/発表者名
      工藤勇気,永沼理央,平田祐介,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      第57回日本薬学会東北支部大会
  • [学会発表] 自然免疫応答におけるRING型ユビキチン化酵素LINCRの役割2018

    • 著者名/発表者名
      宮川紗央子,灘雄貴,平田祐介,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      第57回日本薬学会東北支部大会
  • [学会発表] 酸化ストレス誘導性パータナトスにおける多機能分子p62の役割2018

    • 著者名/発表者名
      鈴木碧,平田祐介,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      第57回日本薬学会東北支部大会
  • [学会発表] DNA損傷時におけるトランス脂肪酸特異的な細胞死亢進機構の解明2018

    • 著者名/発表者名
      鈴木沙季,平田祐介,松井稜祐,高橋未来,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      第40回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • [学会発表] ストレス応答キナーゼASK1を介した免疫応答におけるトランス脂肪酸特異的作用機構2018

    • 著者名/発表者名
      高橋未来,平田祐介,工藤勇気,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      第40回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • [学会発表] トランス脂肪酸による細胞老化促進作用とその分子機序の解明2018

    • 著者名/発表者名
      松井稜祐,高橋未来,平田祐介,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      第40回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • [学会発表] ストレス応答キナーゼASK1のユビキチン化修飾を介した活性制御機構の解明2018

    • 著者名/発表者名
      平田祐介,松沢厚
    • 学会等名
      第91回日本生化学会大会
    • 招待講演
  • [学会発表] 酸化ストレス応答におけるRING型ユビキチンリガーゼRoquin-2の機能的役割の解析2018

    • 著者名/発表者名
      中田悠靖,平田祐介,工藤勇気,長岡恵多,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      第91回日本生化学会大会
  • [学会発表] トランス脂肪酸によるDNA損傷応答の促進作用機構の解明2018

    • 著者名/発表者名
      平田祐介,高橋未来,鈴木沙季,松井稜祐,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      フォーラム2018衛生薬学・環境トキシコロジー
  • [学会発表] フィチニブによる成熟型IL-1β産生を介した炎症応答機構の解明2018

    • 著者名/発表者名
      永沼理央,工藤勇気,平田祐介,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      フォーラム2018衛生薬学・環境トキシコロジー
  • [学会発表] 酸化ストレス誘導性パータナトスにおける多機能分子p62/SQSTM1の機能的役割2018

    • 著者名/発表者名
      鈴木碧,平田祐介,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      フォーラム2018衛生薬学・環境トキシコロジー
  • [学会発表] 癌分子標的薬Gefitinibによるインフラマソーム活性化を介した炎症誘導機構の解明2018

    • 著者名/発表者名
      工藤勇気,永沼理央,平田祐介,工藤勇気,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      第17回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2018
  • [学会発表] DNA損傷応答における新規p53安定化機構の解明2018

    • 著者名/発表者名
      島田竜耶,平田祐介,工藤勇気,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      第17回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2018
  • [学会発表] 酸化ストレス誘導性パータナトスにおける多機能分子p62の役割2018

    • 著者名/発表者名
      鈴木碧,平田祐介,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      第45回日本毒性学会学術年会
  • [学会発表] トランス脂肪酸の酸化ストレス応答キナーゼASK1を介した免疫応答に対する特異的作用機構の解明2018

    • 著者名/発表者名
      平田祐介,高橋未来,工藤勇気,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      第71回日本酸化ストレス学会・第18回日本NO学会合同学術集会
  • [学会発表] TRIM48によるユビキチン化修飾を介したストレス応答キナーゼASK1の活性制御機構2018

    • 著者名/発表者名
      平田祐介,松沢厚
    • 学会等名
      日本生化学会東北支部 第84回例会
    • 招待講演
  • [学会発表] 分子標的薬ゲフィチニブが誘導する新たな細胞障害亢進機構2018

    • 著者名/発表者名
      関口雄斗,土田芽衣,平田祐介,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      日本生化学会東北支部 第84回例会
  • [学会発表] RING型ユビキチンリガーゼRoquin-2による酸化ストレス応答制御機構の解析2018

    • 著者名/発表者名
      中田悠靖,平田祐介,工藤勇気,長岡恵多,野口拓也,松沢厚
    • 学会等名
      日本生化学会東北支部 第84回例会
  • [備考] 東北大学 大学院薬学研究科 衛生化学分野

    • URL

      http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~eisei/eisei.HP/index.html

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公開日: 2019-12-27  

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