心肥大・心不全に関わる長鎖非コードRNAの機能解析

2018 年度 実績報告書

• 研究領域: ノンコーディングRNAネオタクソノミ
• 研究課題/領域番号: 17H05599
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 尾野 亘 京都大学, 医学研究科, 准教授 (00359275)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 心肥大 / 心不全 / 非コードRNA

研究実績の概要

非コードRNAの多くを占める長鎖非コードRNA (lncRNA)に関しては、心不全において多くのlncRNA発現が変化することは知られているものの、個々の機能は未知である。我々は、心肥大、心不全をきたしたマウス心臓で有意に上昇する長鎖非コードRNAを網羅的に解析し、その機能を検討することとした。まず、マウス大動脈縮窄モデルを作成し、心肥大、心不全心で高発現していたlong intergenic non-coding RNA（lincRNA）を同定し、lincRNA-Hypertrophy1-10と名づけた。中でも、lincRNA-hypertrophy5は、心筋と骨格筋に特異的に発現するlincRNAである。 まず、RACE法にてこの全長を明らかにした。次にこの欠損マウスを作製したところ、野生型マウスに比較して心臓が小さく、また心臓に圧負荷をかけると代償できずに心不全を呈した。ビオチン化lincRNA-hypertrophy5と肥大心より抽出した核タンパクを結合させ、回収したタンパク質を質量分析で解析したところ、最も特異的に結合するタンパク質は、PURalphaというDNA/RNA結合タンパク質であった。lincRNA-hypertrophy5欠損マウスにおいては、PURalphaが過剰に働くことがミオシン重鎖蛋白の減少と線維芽細胞の減少、さらに心筋細胞の縮小につながることが明らかとなった。さらにヒト心筋生検組織におけるlincRNA-hypertrophy5発現を確認したところ、心機能の悪化とともに発現が減少しており、lincRNA-hypertrophy5発現が心機能を保持している可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] MiR-33a is a therapeutic target in SPG4-related hereditary spastic paraplegia human neurons (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakazeki Fumiko、Horie Takahiro、Imamura Keiko、Baba Osamu、Kuwabara Yasuhide、Nishino Tomohiro、Nakao Tetsushi、Nishiga Masataka、Nishi Hitoo、Ide Yuya、Koyama Satoshi、Kimura Masahiro、Tsuji Shuhei、Kimura Takeshi、Inoue Haruhisa、Ono Koh
  • 雑誌名: Clinical Science 巻: 133 ページ: 583～595
  • DOI: 10.1042/CS20180980
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatokine α1-Microglobulin Signaling Exacerbates Inflammation and Disturbs Fibrotic Repair in Mouse Myocardial Infarction (2018)
  • 著者名/発表者名: Hakuno Daihiko、Kimura Masahiro、Ito Shinji、Satoh Junko、Nakashima Yasuhiro、Horie Takahiro、Kuwabara Yasuhide、Nishiga Masataka、Ide Yuya、Baba Osamu、Nishi Hitoo、Nakao Tetsushi、Nishino Tomohiro、Nakazeki Fumiko、Koyama Satoshi、Hanada Ritsuko、Randolph Ruiz R.、Endo Jin、Kimura Takeshi、Ono Koh
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 16749
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35194-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SREBF1 /MicroRNA-33b Axis Exhibits Potent Effect on Unstable Atherosclerotic Plaque Formation In Vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishino Tomohiro、Horie Takahiro、Baba Osamu、Kuwabara Yasuhide、Nakao Tetsushi、Nishiga Masataka、Nishi Hitoo、Nakashima Yasuhiro、Nakazeki Fumiko、Ide Yuya、Koyama Satoshi、Kimura Masahiro、Nagata Manabu、Yoshida Kazumichi、Takagi Yasushi、Nakamura Tomoyuki、Hasegawa Koji、Miyamoto Susumu、Kimura Takeshi、Ono Koh
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 38 ページ: 2460～2473
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.118.311409
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating markers of collagen types I, III, and IV in patients with dilated cardiomyopathy: relationships with myocardial collagen expression (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagao Kazuya、Inada Tsukasa、Tamura Akinori、Kajitani Kenji、Shimamura Kiyotaka、Yukawa Hiroshi、Aida Kenji、Sowa Naoya、Nishiga Masataka、Horie Takahiro、Makita Toshinori、Ono Koh、Tanaka Masaru
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 5 ページ: 1044～1051
  • DOI: 10.1002/ehf2.12360
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of periostin ameliorates adipose tissue inflammation and fibrosis in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakazeki Fumiko、Nishiga Masataka、Horie Takahiro、Nishi Hitoo、Nakashima Yasuhiro、Baba Osamu、Kuwabara Yasuhide、Nishino Tomohiro、Nakao Tetsushi、Ide Yuya、Koyama Satoshi、Kimura Masahiro、Tsuji Shuhei、Sowa Naoya、Yoshida Shigeo、Conway Simon J.、Yanagita Motoko、Kimura Takeshi、Ono Koh
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 8553
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27009-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA 33 Regulates the Population of Peripheral Inflammatory Ly6C high Monocytes through Dual Pathways (2018)
  • 著者名/発表者名: Baba Osamu、Horie Takahiro、Nakao Tetsushi、Hakuno Daihiko、Nakashima Yasuhiro、Nishi Hitoo、Kuwabara Yasuhide、Nishiga Masataka、Nishino Tomohiro、Ide Yuya、Nakazeki Fumiko、Koyama Satoshi、Kimura Masahiro、Hanada Ritsuko、Kawahara Masahiro、Kimura Takeshi、Ono Koh
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 38 ページ: e00604-17
  • DOI: 10.1128/MCB.00604-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long Non-Coding RNAs as Key Regulators of Cardiovascular Diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Ono Koh、Kuwabara Yasuhide、Horie Takahiro、Kimura Takeshi
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 ページ: 1231～1236
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0169
  • 査読あり
• [学会発表] SREBF1/MicroRNA-33b axis exhibits potent effect on unstable atherosclerotic plaque formation in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Koh Ono
  • 学会等名: XVIIIth International Symposium on Atherosclerosis.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Functions of microRNA-33a/b on inflammation and atherosclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Koh Ono
  • 学会等名: China-Japan International Conference on Atherosclerosis 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A Novel Long Intergenic Noncoding RNA, LincRNA-Hy5, Underlies the Heart Development and Guards the Heart from Pressure Overload (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 学会等名: 第1回日本循環器学会基礎研究フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] SREBF1/MicroRNA-33b axis は不安定プラークの形成に重要である (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] マイクロRNAと心血管疾患、代謝性疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 学会等名: 第66回日本心臓病学会
  • 招待講演
• [学会発表] MicroRNA-33の欠損は複数の抗炎症経路を介して大動脈瘤の形成を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 学会等名: 第59回日本脈管学会総会
  • 招待講演
• [備考] 京都大学循環器内科 分子循環器グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/
• [産業財産権] 遺伝性痙性対麻痺(Hereditary Spastic Paraplegia; HSP)SPG4 に対するmicroRNA-33a抑制療法 (2018)
  • 発明者名: 尾野 亘、井上治久、今村恵子、堀江貴裕、中関典子
  • 権利者名: 尾野 亘、井上治久、今村恵子、堀江貴裕、中関典子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2018-119251