乳腺上皮・乳がんにおけるRB モザイシズムと細胞競合

2018 年度 実績報告書

• 研究領域: 細胞競合：細胞社会を支える適者生存システム
• 研究課題/領域番号: 17H05615
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 高橋 智聡 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50283619)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: がん / 細胞競合 / RB / NFYA

研究実績の概要

乳がんの多くは、単一のLuminal細胞から発生するが、がん進展に伴いLuminal、Basal-like両細胞系譜が混在する不均一ながん組織を形成することが知られる。この不均一性は、乳がん治療を困難にする。我々はまずBasal-like型乳がんにおいてしばしば発現の低下するRBに注目した。2次元培養されたLuminal 型乳がんMCF-7におけるRBの発現抑制は、細胞競合様のapical extrusionを誘導した。また、マウス乳腺由来細胞の3次元培養により誘導した、管腔側を内側に単層の乳腺上皮が並び、外側を筋上皮細胞で裏打ちするスフェロイドの乳腺上皮においてRBがモザイク状に欠失する状態を誘導したところ、やはり細胞競合様の挙動を観察した。正常乳腺上皮細胞では、Luminal-Basal細胞間コミュニケーションにより細胞系譜の乗り換えが制限されている。しかし、がん細胞ではその制限を乗り越え他方の細胞系譜に乗り換えることで不均一ながん組織を形成する。LuminalからBasal細胞へのEMTにより細胞系譜転換が誘導され、不均一性が形成されていると仮説を立てた。我々は、EMT進行中および乳がん細胞系譜間で2種のスプライシングバリアントの発現をスイッチさせている遺伝子Nuclear transcription factor Y subunit alpha (NFYA)を同定した。さらに、これら2種のスプライシングバリアントがEMTの過程で段階的に機能することによって、細胞系譜転換を開始させるスターターと細胞系譜転換を促進させるブースターとしての役割を果たしていた。NFYAがEMTに伴いスプライシングバリアントの発現パターンを変えることで段階的に2つの機能を果たし、がんの不均一性形成を制御していることを示唆している。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Regucalcin confers resistance to amyloid-β toxicity in neuronally differentiated PC12 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata Tomiyasu、Yamaguchi Masayoshi、Kohno Susumu、Takahashi Chiaki、Kakimoto Mitsumi、Sugimura Yukiko、Kamihara Mako、Hikita Kiyomi、Kaneda Norio
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 8 ページ: 349～360
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Prokineticin 2?expressing Neutrophil Infiltration in 5-Fluorouracil?induced Aggravation of Breast Cancer Metastasis to Lung (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Soichiro、Baba Tomohisa、Muranaka Hayato、Tanabe Yamato、Takahashi Chiaki、Matsugo Seiichi、Mukaida Naofumi
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 17 ページ: 1515～1525
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0845
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine-1-phosphate receptor-2 facilitates pulmonary fibrosis through potentiating IL-13 pathway in macrophages. (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhao J, Okamoto Y, Asano Y, Ishimaru K, Aki S, Yoshioka K, Takuwa N, Wada T, Inagaki Y, Takahashi C, Nishiuchi T, Takuwa Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13(5) ページ: e0197604
  • DOI: 10.371/journal.pone.0197604
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overcoming Resistance to Dual Innate Immune and MEK Inhibition Downstream of KRAS (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitajima Shunsuke et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 34 ページ: 439～452.e6
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2018.08.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer stem-like properties and gefitinib resistance are dependent on purine synthetic metabolism mediated by the mitochondrial enzyme MTHFD2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Tatsunori、Nakata Asuka、Chen Xiaoxi、Nishi Kurumi、Meguro-Horike Makiko、Sasaki Soichiro、Kita Kenji、Horike Shin-ichi、Saitoh Kaori、Kato Keiko、Igarashi Kaori、Murayama Takahiko、Kohno Susumu、Takahashi Chiaki、Mukaida Naofumi、Yano Seiji、Soga Tomoyoshi、Tojo Arinobu、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 ページ: 2464～2481
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0589-1
  • 査読あり
• [学会発表] NFYAによる癌の不均一性形成過程多段階制御機構. (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田宣宏, 髙橋智聡.
  • 学会等名: 細胞競合・ステムセルエイジング合同若手の会
• [備考] 髙橋智聡研究室HP
  • URL: http://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html