過栄養ストレスによる幹細胞運命決定機構とエイジング

2017 年度 実績報告書

• 研究領域: ステムセルエイジングから解明する疾患原理
• 研究課題/領域番号: 17H05638
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 平尾 敦 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90343350)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 造血幹細胞

研究実績の概要

高脂肪食などの過栄養は，全身の様々な臓器に影響を与え，組織恒常性の破綻の誘因となる可能性が示唆されている。高脂肪食は，骨髄微小環境の変化を促すこと、造血幹細胞の再生能を低下させることなどが報告されているが、どのような因子が幹細胞機能の制御に関与しているか詳細は明らかではない。本研究において，我々は、高脂肪食による栄養的ストレス下において，Spred1が造血幹細胞の恒常性を保つ上で極めて重要な役割を果たすことを見いだした。Spred1は，c-Kit結合分子としてクローニングされ，Rafの負の制御因子として知られる。また，SPRED1遺伝子の異常は，皮膚，神経，骨格異常を示す遺伝疾患（Legius症候群）で認められ，RAS/MAPK経路の活性化を示す他の遺伝疾患とともにRAS-MAPK経路症候群(RASopathy)と呼ばれる。我々は，通常の状態では，Spred1はRhoA/ROCK経路・アクチン重合の調節を介して自己複製の抑制因子として機能していることを見出した。また，Spred1の欠損状態では，自己複製能の亢進を介して，感染や加齢などによる幹細胞障害を回避できる反面，高脂肪食による過栄養状態では，造血幹細胞の機能障害が生じることが観察された。このことから，本経路が，個体レベルの栄養環境変化に反応して，幹細胞の運命制御に寄与する重要な経路であると考えられた。本シグナルの詳細な解析と人為的に変化させる技術開発を進めることによって、幹細胞老化の本態を理解し、アンチエイジングなどの革新的医療技術の開発に寄与できると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

前年度まで推進してきた基盤研究で得られた成果や材料を十分に活用し、解析を進めることができたため、順調に研究が進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

栄養シグナルに関する未分化性制御メカニズムの解明を進め、さらにエイジングとの関連について理解を深めることを目標とする。

研究成果

• [雑誌論文] Distinct roles of Rheb and Raptor in activating mTOR complex 1 for the self-renewal of hematopoietic stem cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Peng H, Kasada A, Ueno M, Hoshii T, Tadokoro Y, Nomura N, Ito C, Takase Y, Vu HT, Kobayashi M, Xiao B, Worley PF, Hirao A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 495 ページ: 1129-1135
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.11.140
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Spred1 safeguards hematopoietic homeostasis against diet-induced systemic stress. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tadokoro Y, Hoshii T, Yamazaki S, Eto K, Ema H, Kobayashi M Ueno M, Ohta K, Arai Y, Hara E, Harada K, Oshima M, Oshima H, Arai F, Yoshimura A, Nakauchi N, Hirao A.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: none
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Functional dissection of hematopoietic stem cell populations with a stemness-monitoring system based on NS-GFP transgene expression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ali MAE, Fuse K, Tadokoro Y, Hoshii T, Ueno M, Kobayashi M, Nomura N, Vu HT, Peng H, Hegazy AM, Masuko M, Sone H, Arai F, Tajima A, Hirao A.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: 11442
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11909-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of antipsychotic drug fluspirilene as a potential anti-glioma stem cell drug. (2017)
  • 著者名/発表者名: Dong Y, Furuta T, Sabit H, Kitabayashi T, Jiapaer S, Kobayashi M, Ino Y, Todo T, Teng L, Hirao A, Zhao SG, Nakada M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 111728-111741
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22904
• [学会発表] Regulation of stem cell properties by metabolic signals in hematopoietic neoplasm (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: JSPS - National University of Singapore (NUS) 2nd Symposium.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Hematopoietic stem cell homeostasis under diet-induced systemic stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: The joint symposium on tumor microenvironemnt and precision medicine.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of stem cell properties by nutrient signals in hematopoietic neoplasms. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: 2017 Cancer Biology Symposium.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 造血幹細胞の運命決定機構ー自己複製の異常と疾患ー (2017)
  • 著者名/発表者名: 平尾敦
  • 学会等名: 第7回細胞再生医療学会
  • 招待講演