αシヌクレイン伝播に基づく新規パーキンソン病モデルマウスの作製と病態解析

2018 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳タンパク質老化と認知症制御
• 研究課題/領域番号: 17H05698
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 高橋 良輔 京都大学, 医学研究科, 教授 (90216771)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: αシヌクレイン / フィブリル伝播 / パーキンソン病 / 遺伝子改変マウス

研究実績の概要

PDレビー病理の進展におけるBraak仮説によると、最初期レビー病理は消化管神経叢から脳幹に伝播し、その後上行するとされる。しかし、実験的にこの現象は検証されていなかった。本年度はマウス胃壁にαsynフィブリルを接種することで、脳幹にαsyn凝集病変が形成されることを示した。一側迷走神経を切断することで切断側の凝集病変は消失したため、迷走神経を介して凝集体が伝播したことが示された。一方、数カ月で形成されたαsyn凝集病変は8，12か月後には消退の一途を辿ったことから、この伝播は一過性であり、実験的にはBraak仮説による最初期レビー病理の脳幹からの上向・伝播は示すことができなかった。このことからは、迷走神経背側核からのさらなる病変進展には遺伝要因や環境要因が必要であることが推察された。（Uemura N et al. Mol Neurodegener. 2018）。また、α-Syn BAC(A53T) Tgマウスの線条体にα-Synフィブリルを接種すると、1カ月で中脳黒質のドパミン神経細胞にαsyn凝集病変が形成され、2か月後には約40％の黒質神経細胞死を認めた。本モデルは、急速なαsyn凝集体形成とドパミン神経細胞死をきたす新規のモデルとして前臨床モデルとしての有用性が極めて高いと考えられる（Okuda S et al. in prep）。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Role of Perivascular Oligodendrocyte Precursor Cells in Angiogenesis After Brain Ischemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Kishida Natsue、Maki Takakuni、Takagi Yasushi、Yasuda Ken、Kinoshita Hisanori、Ayaki Takashi、Noro Takayuki、Kinoshita Yusuke、Ono Yuichi、Kataoka Hiroharu、Yoshida Kazumichi、Lo Eng H.、Arai Ken、Miyamoto Susumu、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1161/JAHA.118.011824
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylated NF-κB subunit p65 aggregates in granulovacuolar degeneration and neurites in neurodegenerative diseases with tauopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Yuko、Ayaki Takashi、Li Fangzhou、Tsujimura Atsushi、Kamada Masaki、Ito Hidefumi、Maki Takakuni、Sawamoto Nobukatsu、Urushitani Makoto、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 704 ページ: 229～235
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.03.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] GBA haploinsufficiency accelerates alpha-synuclein pathology with altered lipid metabolism in a prodromal model of Parkinson’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikuno Masashi、Yamakado Hodaka、Akiyama Hisako、Parajuli Laxmi Kumar、Taguchi Katsutoshi、Hara Junko、Uemura Norihito、Hatanaka Yusuke、Higaki Katsumi、Ohno Kousaku、Tanaka Masaki、Koike Masato、Hirabayashi Yoshio、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 印刷中 ページ: -
  • DOI: 10.1093/hmg/ddz030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term, open-label, phase 3 study of rasagiline in Japanese patients with early Parkinson’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Hattori Nobutaka、Takeda Atsushi、Takeda Shinichi、Nishimura Akira、Kitagawa Tadayuki、Mochizuki Hideki、Nagai Masahiro、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Journal of Neural Transmission 巻: 126 ページ: 299～308
  • DOI: 10.1007/s00702-018-1964-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term safety and efficacy of adjunctive rasagiline in levodopa-treated Japanese patients with Parkinson’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Hattori Nobutaka、Takeda Atsushi、Takeda Shinichi、Nishimura Akira、Nakaya Ryou、Mochizuki Hideki、Nagai Masahiro、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Journal of Neural Transmission 巻: 126 ページ: 289～297
  • DOI: 10.1007/s00702-018-1962-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Visually-Rated Medial Temporal Lobe Atrophy with Lower Educational History as a Quick Indicator of Amnestic Cognitive Impairment after Stroke (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Yukako、Saito Satoshi、Yamamoto Yumi、Uehara Toshiyuki、Yokota Chiaki、Sakai Go、Nishida Norifumi、Takahashi Ryosuke、Kalaria Raj N.、Toyoda Kazunori、Nagatsuka Kazuyuki、Ihara Masafumi
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 67 ページ: 621～629
  • DOI: 10.3233/JAD-180976
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 levels are higher in platelets from patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis than in healthy controls (2019)
  • 著者名/発表者名: Hishizawa Miki、Yamashita Hirofumi、Akizuki Mayumi、Urushitani Makoto、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 124 ページ: 41～45
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2018.12.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homozygous 31 trinucleotide repeats in the SCA2 allele are pathogenic for cerebellar ataxia (2018)
  • 著者名/発表者名: Tojima Maya、Murakami Gaku、Hikawa Rie、Yamakado Hodaka、Yamashita Hirofumi、Takahashi Ryosuke、Matsui Masaru
  • 雑誌名: Neurology Genetics 巻: 4 ページ: e283～e283
  • DOI: 10.1212/NXG.0000000000000283
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NLRP3 Inflammasome-Related Proteins Are Upregulated in the Putamen of Patients With Multiple System Atrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Li Fangzhou、Ayaki Takashi、Maki Takakuni、Sawamoto Nobukatsu、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Journal of Neuropathology & Experimental Neurology 巻: 77 ページ: 1055～1065
  • DOI: 10.1093/jnen/nly090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ser46-Phosphorylated MARCKS Is a Marker of Neurite Degeneration at the Pre-aggregation Stage in PD/DLB Pathology (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujita Kyota、Homma Hidenori、Kondo Kanoh、Ikuno Masashi、Yamakado Hodaka、Tagawa Kazuhiko、Murayama Shigeo、Takahashi Ryosuke、Okazawa Hitoshi
  • 雑誌名: eneuro 巻: 5 ページ: 0217～18
  • DOI: 10.1523/ENEURO.0217-18.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inoculation of α-synuclein preformed fibrils into the mouse gastrointestinal tract induces Lewy body-like aggregates in the brainstem via the vagus nerve (2018)
  • 著者名/発表者名: Uemura Norihito、Yagi Hisashi、Uemura Maiko T.、Hatanaka Yusuke、Yamakado Hodaka、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Molecular Neurodegeneration 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s13024-018-0257-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of adjunctive rasagiline in Japanese Parkinson's disease patients with wearing-off phenomena: A phase 2/3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study (2018)
  • 著者名/発表者名: Hattori Nobutaka、Takeda Atsushi、Takeda Shinichi、Nishimura Akira、Kato Masafumi、Mochizuki Hideki、Nagai Masahiro、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Parkinsonism & Related Disorders 巻: 53 ページ: 21～27
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2018.04.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Innate immune adaptor TRIF deficiency accelerates disease progression of ALS mice with accumulation of aberrantly activated astrocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Komine Okiru、Yamashita Hirofumi、Fujimori-Tonou Noriko、Koike Masato、Jin Shijie、Moriwaki Yasuhiro、Endo Fumito、Watanabe Seiji、Uematsu Satoshi、Akira Shizuo、Uchiyama Yasuo、Takahashi Ryosuke、Misawa Hidemi、Yamanaka Koji
  • 雑誌名: Cell Death & Differentiation 巻: 25 ページ: 2130～2146
  • DOI: 10.1038/s41418-018-0098-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Japanese multicenter database of healthy controls for [123I]FP-CIT SPECT (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Hiroshi、Murata Miho、Mukai Yohei、Sako Kazuya、Hatazawa Jun、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 巻: 45 ページ: 1405～1416
  • DOI: 10.1007/s00259-018-3976-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Amyotrophic Lateral Sclerosis after Receiving the Human Papilloma Virus Vaccine: A Case Report of a 15-year-old Girl (2018)
  • 著者名/発表者名: Hikiami Ryota、Yamakado Hodaka、Tatsumi Shinsui、Ayaki Takashi、Hashi Yuichiro、Yamashita Hirofumi、Sawamoto Nobukatsu、Tsuji Teruyuki、Urushitani Makoto、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 ページ: 1917～1919
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0285-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] GBA haploinsufficiency accelerated alpha synuclein pathology with altered lipid metabolism in a premotor model of Parkinson’s disease (2018)
  • 著者名/発表者名: H. Yamakado, M. Ikuno, H. Akiyama, L. Parajuli, K. Taguchi, J. Hara, N. Uemura, Y. Hatanaka, K. Higaki, M. Tanaka, M. Koike, Y. Hirabayashi, R. Takahashi
  • 学会等名: MDS2018, Hongkong
  • 国際学会
• [学会発表] α-synuclein propagation in brains via olfactory pathway in non-human primate model. (2018)
  • 著者名/発表者名: 澤村 正典, 尾上浩隆, 上村紀仁, 伊佐正, 高橋良輔
  • 学会等名: MDS2018, Hongkong
  • 国際学会
• [学会発表] Deletion of GBA2 in neuronopathic Gaucher's disease medaka couldn’t rescue the phenotype. (2018)
  • 著者名/発表者名: Etsuro Nakanishi, Norihito Uemura, Hisako Akiyama, Masato Kinoshita, Hodaka Yamakado, Shunichi Takeda, Yoshio Hirabayashi, Ryosuke Takahashi
  • 学会等名: MDS2018, Hongkong
  • 国際学会
• [学会発表] GBA2 a new modifier for Gauchers’s disease and GBA1-related Parkinson’s disease? (2018)
  • 著者名/発表者名: Etsuro Nakanishi, Norihito Uemura, Hisako Akiyama, Masato Kinoshita, Hodaka Yamakado, Shunichi Takeda, Yoshio Hirabayashi, Ryosuke Takahashi
  • 学会等名: AOCN2018, Seoul
  • 国際学会