RNA結合タンパク質による異常RNA蓄積に対するリボスターシス維持機構の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳タンパク質老化と認知症制御
• 研究課題/領域番号: 17H05699
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 永井 義隆 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (60335354)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 脳神経疾患 / 認知症 / 神経科学 / タンパク質 / RNA

研究実績の概要

筋萎縮性側索硬化症（ALS）や前頭側頭葉型認知症（FTD）においては、TDP-43やFUSなどのRNA結合タンパク質の凝集・蓄積を認める一方で、C9orf72遺伝子の異常伸長GGGGCCリピートRNAなどの凝集・蓄積も認めるが、両者を結ぶクロストークの実態は全く未解明である。
本研究ではRNA結合タンパク質によるリボスターシス維持機構を解明することを目的として研究を行い、以下の成果を得た。
異常伸長GGGGCCリピートRNAを発現するC9-ALS/FTDショウジョウバエモデルを樹立し、RNA fociの形成、リピート関連非ATG依存性（RAN）翻訳によるジペプチドリピート（DPR）の産生を認め、複眼変性、寿命短縮、運動障害などの表現型を呈することを明らかにした。正常鎖長のGGGGCCリピートRNAの発現では、特に表現型を認めなかった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

異常伸長GGGGCCリピートRNAを発現するC9-ALS/FTDショウジョウバエモデルの樹立に成功した。

今後の研究の推進方策

異常伸長GGGGCCリピートRNAの発現による表現型に影響を及ぼすRBPを同定する。

研究成果

• [雑誌論文] Ultrasonication-based rapid amplification of α-synuclein aggregates in cerebrospinal fluid (2019)
  • 著者名/発表者名: Kakuda Keita、Ikenaka Kensuke、Araki Katsuya、So Masatomo、Aguirre Cesar、Kajiyama Yuta、Konaka Kuni、Noi Kentaro、Baba Kousuke、Tsuda Hiroshi、Nagano Seiichi、Ohmichi Takuma、Nagai Yoshitaka、Tokuda Takahiko、El-Agnaf Omar M. A.、Ogi Hirotsugu、Goto Yuji、Mochizuki Hideki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 6001
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42399-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sleep Disturbance as a Potential Modifiable Risk Factor for Alzheimer’s Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Minakawa Eiko、Wada Keiji、Nagai Yoshitaka
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 ページ: 803～803
  • DOI: 10.3390/ijms20040803
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Supplemental Treatment for Huntington’s Disease with miR-132 that Is Deficient in Huntington’s Disease Brain (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukuoka Masashi、Takahashi Masaki、Fujita Hiromi、Chiyo Tomoko、Popiel H. Akiko、Watanabe Shoko、Furuya Hirokazu、Murata Miho、Wada Keiji、Okada Takashi、Nagai Yoshitaka、Hohjoh Hirohiko
  • 雑誌名: Molecular Therapy - Nucleic Acids 巻: 11 ページ: 79～90
  • DOI: 10.1016/j.omtn.2018.01.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] NPM-hMLF1 fusion protein suppresses defects of a Drosophila FTLD model expressing the human FUS gene (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Itaru、Azuma Yumiko、Kushimura Yukie、Yoshida Hideki、Mizuta Ikuko、Mizuno Toshiki、Ueyama Morio、Nagai Yoshitaka、Tokuda Takahiko、Yamaguchi Masamitsu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 11291
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29716-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hippo, Drosophila MST, is a novel modifier of motor neuron degeneration induced by knockdown of Caz, Drosophila FUS (2018)
  • 著者名/発表者名: Azuma Yumiko、Tokuda Takahiko、Kushimura Yukie、Yamamoto Itaru、Mizuta Ikuko、Mizuno Toshiki、Nakagawa Masanori、Ueyama Morio、Nagai Yoshitaka、Iwasaki Yasushi、Yoshida Mari、Pan Duojia、Yoshida Hideki、Yamaguchi Masamitsu
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 371 ページ: 311～321
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2018.08.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Developing biomarkers for neurodegenerative diseases using genetically-modified common marmoset models (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomioka Ikuo、Nagai Yoshitaka、Seki Kazuhiko
  • 雑誌名: Neural Regeneration Research 巻: 13 ページ: 1189～1189
  • DOI: 10.4103/1673-5374.235028
  • 査読あり
• [学会発表] Role of RNA chaperone TDP-43 in the pathogenesis of spinocerebellar ataxia type 31 (SCA31). (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro T., Sato N., Ueyama M., Fujikake N., Sellier C., Charlet-Berguerand N., Zamiri B., Gall-Duncan T., Mirceta M., Taylor J.P., Pearson C.E., Mizusawa H., Nagai Y., Ishikawa K.
  • 学会等名: 9th International Conference on Unstable Microsatellites and Human Disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Dissection of the pathogenic roles of expanded repeat RNA and dipeptide repeat proteins in C9-ALS/FTD model fly. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueyama M., Ishiguro T., Gendron T.F., Konno T., Koyama A., Ishikawa K., Wada K., Onodera O., Petrucelli L., Nagai Y.
  • 学会等名: 5th RNA Metabolism in Neurological Disease Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of target mRNA transported to axons by TDP-43. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagano S., Ueyama M., Nagai Y., Mochizuki H., Araki T.
  • 学会等名: The 143rd Annual Meeting of the American Neurological Association
  • 国際学会
• [学会発表] C9orf72連鎖性ALS/FTDにおけるRAN翻訳と神経変性メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第59回 日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] TDP-43のRNAシャペロンとしての新機能：脊髄小脳失調症31型（SCA31）の変異RNA凝集とリピート関連翻訳に対する制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆、石川欽也
  • 学会等名: 第91回 日本生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] リピート病研究の新たな展開 (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第63回 日本人類遺伝学会
  • 招待講演
• [学会発表] ノンコーディングリピート病におけるRNA凝集、RAN翻訳と神経変性メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆、石川欽也
  • 学会等名: 第37回 日本認知症学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] C9orf72連鎖性ALS/FTDショウジョウバエモデルにおけるRAN翻訳と神経変性メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第40回 神経組織培養研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 神経変性疾患ノンコーディングリピート病におけるリピート関連ATG非依存性（RAN）翻訳の制御メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第41回 分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] Disruption of TDP-43 autoregulation lead to formation of cytoplasmic aggregates. (2018)
  • 著者名/発表者名: 前田和宏、武内敏秀、藤原健志、松田誠司、閨正博、永井義隆
  • 学会等名: 第59回 日本神経学会学術大会
• [学会発表] hnRNPA3はC9orf72関連筋萎縮性側索硬化症/前頭側頭型認知症モデルショウジョウバエのGGGGCC repeat RNA毒性を軽減する (2018)
  • 著者名/発表者名: 田港朝也、上山盛夫、森康治、池田学、永井義隆
  • 学会等名: 第41回 日本神経科学会
• [学会発表] ショウジョウバエモデルによるC9-ALS/FTDの病態解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上山盛夫、石黒太郎、今野卓哉、小山哲秀、望月秀樹、和田圭司、石川欽也、小野寺理、Leonard Petrucelli、永井義隆
  • 学会等名: 第37回 日本認知症学会学術集会
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科 神経難病認知症探索治療学寄附講座
  • URL: http://www2.med.osaka-u.ac.jp/neurother/