自己認識によるT細胞活性化の制御機構

2018 年度 実績報告書

• 研究領域: ネオ・セルフの生成・機能・構造
• 研究課題/領域番号: 17H05806
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 斉藤 隆 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50205655)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 自己ペプチド / T細胞 / 活性化シグナル / 自己認識 / 免疫寛容

研究実績の概要

T細胞が自己抗原の認識によって"セミ活性化状態"にある実態の解明とそれを誘導するシグナルと機序を解析することを目指した。樹状細胞（DC）を除去したマウス、又は抗MHC-II抗体を投与したマウスのT細胞は、抗原/MHC及び抗CD3/CD28抗体の刺激に対して増殖やサイトカイン産生の低応答性が誘導される。MHCII抗体を投与した、無菌マウス由来のT細胞も同様に低応答であり、不応答状態は外来抗原特に腸管内細菌由来抗原に寄らず、自己ペプチドの認識の欠如によって誘導されると思われる。自己ペプチドの認識による"セミ活性化"を誘導する活性化シグナルを解析するため、抗MHC-II抗体を投与したマウス、またはMHC-II欠損マウスに正常T細胞を移入したマウスのT細胞を取り出して、ex vivoにおける種々のシグナル分子や転写因子の活性化を解析した。その結果、自己認識が阻害されたT細胞では、TCRの下流シグナル分子である Erk, p38, S6などのリン酸化が抑制され、更にNFATc1/NFATc2の核内移行・活性化が抑制されていた。即ち、自己ペプチド認識に伴って、少なくともこれらの分子が活性化シグナルを伝達していることが判明した。また、誘導される転写因子などの遺伝子発現を調べ、Egr-1, 2, 3, Nab-2などの発現が抑制された。特にEgr-1は異なる系で抑制が示され、IL-2プロモーターに結合することが示されているため、Egr-1のT細胞での強制発現マウスを解析したところ、ナイーブT細胞では活性化によるIL-2産生が亢進することが分かった。これらの結果から、自己ペプチド認識によってT細胞に誘導される活性化シグナルの実態の一部が初めて明らかになり、活性化による機能発現の予備段階を形成していることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A unique nanoparticulate TLR9 agonist enables a HA-split vaccine to confer FcγR-mediated protection against heterologous lethal influenza virus infection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T., Masuta Y., Momota M., Kanekiyo M., Kanuma T., Takahama S., Moriishi E., Saito T., Yasutomi Y., Graham B. S., Takahashi Y. and Ishii K. J.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 31 ページ: 81-90
  • DOI: doi: 10.1093/intimm/dxy069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reciprocal regulation of STING and TCR signaling by mTORC1 for T cell activation and functions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Imanishi T., Unno M., Kobayashi W., Yoneda N., Matsuda S., Ikeda K., Hoshii T., Hirao A., Miyake K., Barber GN., Arita M., Ishii K.J., Akira S. and Saito T.
  • 雑誌名: Life Science Alliances 巻: 2 ページ: e201800282
  • DOI: doi: 10.26508/lsa.201800282
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of T cell activation and function by the adaptor protein CIN85. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kong Mei S*., Hashimoto-Tane A*., Kawashima Y., Sakuma M., Yokosuka T., Kometani K., Onishi R., Carpino N., Ohara O., Kurosaki T., Phua K.K. and Saito, T.
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 12 ページ: eaav4373
  • DOI: doi: 10.1126/scisignal.aav4373
  • 査読あり
• [雑誌論文] Importance of Fc receptor γ-chain ITAM tyrosines in neutrophil activation and in vivo autoimmune arthritis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nemeth T, Futosi K., Szabo M., Aradi P., Saito T., Mocsai A. and Jakus Z
  • 雑誌名: Frontier of Immunology 巻: 10 ページ: 252
  • DOI: doi: 10.3389/fimmu.2019.00252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deregulated mucosal immune surveillance through gut-associated Tregs and PD1+ T cells in human cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto H., Saito Y., Ohuchida K., Kawasaki E., Fujiki S., Watanabe T., Takagi S., Ono R., Kaneko A., Takagi S., Najima Y., Hijikata A., Cui L., Ueki T., Oda Y., Ohara O., Nakamura M., Saito T. and Ishikawa F.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 200 ページ: 3291-3303
  • DOI: doi: 10.4049/jimmunol.1701222
  • 査読あり
• [学会発表] Reciprocal regulation of STING and TCR signaling by mTORC1 for T-cell activation and functions (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Imanishi, Takashi Saito
  • 学会等名: TOLL Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular assembly and function of PTPN22 in T cell receptor signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Akiko Hashimoto-Tane, Takashi Saito
  • 学会等名: FASEB Immunoreceptors and Immunotherapy
  • 国際学会
• [学会発表] Dynamic regulation of inhibitory signals on T cell activation (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Saito
  • 学会等名: EMBO Workshop: Lymphocyte antigen receptor signalling
  • 国際学会
• [学会発表] Negative regulation of T cell activation and function by the CINB5 adaptor protein (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Saito, Mei Suen Kong, Akiko Hashimoto-Tane
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Functional analysis of autoimmune-associated phosphatase PTPN2(TCPTP) in T cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Akiko Hashimoto-Tane, Takashi Saito
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Reciprocal regulation of STING and TCR signaling by mTORC1 for T cell activation and functions (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Imanishi, Takashi Saito
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Dynamic negative regulation of T cell activation by co-inhibitory receptor and adaptors (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Saito
  • 学会等名: Seminar in Hokkaido University
  • 招待講演