システムウイルス学的手法によるウイルスと宿主の共進化・進化的軍拡競争の原理の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究領域: ネオウイルス学：生命源流から超個体、そしてエコ・スフィアーへ
• 研究課題/領域番号: 17H05813
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 佐藤 佳 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 講師 (10593684)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: システムウイルス学 / 進化的軍拡競争 / レンチウイルス

研究実績の概要

計画１：レンチウイルスVifとほ乳類APOBEC3の進化的軍拡競争の解明
a. ゴリラ免疫不全ウイルス（SIVgor）の適応進化原理の解明
SIVgorは、チンパンジー免疫不全ウイルス（SIVcpz）がゴリラに種間伝播することで誕生したと考えられている。ほ乳類は、レンチウイルスの感染を阻害するための内因性免疫因子としてAPOBEC3を共通してコードしており、霊長類においては、APOBEC3Gがレンチウイルスの感染を阻害する活性を持つ。一方、レンチウイルスは、viral infectivity factor (Vif)という遺伝子を進化的に獲得し、宿主のAPOBEC3を拮抗阻害することで、その感染を成立させるが、SIVcpzのVifは、ゴリラのAPOBEC3Gを拮抗阻害することができない。本研究では、SIVcpz Vifが16番目のアミノ酸に変異を獲得することで、ゴリラAPOBEC3Gを拮抗阻害する機能を獲得したことを明らかにした。
b. ネコ免疫不全ウイルス（FIV）とネコ科動物の進化的軍拡競争の分子メカニズムの解明
北米大陸には、ピューマレンチウイルス（PLV）というレンチウイルスが存在し、系統学的にA型とB型に分類される。PLV-Aはピューマとボブキャット両者に感染していることが確認されているが、PLV-Bはピューマにのみ感染している。本研究では、ボブキャットAPOBEC3Z3が、PLV-B Vifに対して抵抗性を有することを明らかにした。すなわち、本結果は、ボブキャットAPOBEC3Z3が、PLV-B Vifのピューマからボブキャットへの種間伝播を阻害するspecies barrierとして機能していることを示唆している。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

３つの計画から成る本申請研究のうち、ひとつについてすでに成果を得た。学術論文を２報発表し、ひとつについては現在学術論文を作成している。

今後の研究の推進方策

計画２）ヒト集団におけるHIVの適応進化原理の実験的検証
HIVは出芽の際に、Gagタンパク質のp6領域に存在するふたつのモチーフ；PTAPモチーフとYPXnLモチーフを用いることが知られている。PTAPモチーフは、細胞のタンパク質であるTSG101を、YPXnLモチーフは、細胞のタンパク質ALIXをそれぞれハイジャックすることで出芽する。公共データベースであるHIV sequence databaseを用いた分子系統学的解析から、HIV-1がヒト集団で流行・伝播する過程において、これらふたつのモチーフが欠損・重複するという知見を得ている（unpublished data）。この出芽モチーフの欠損・重複のウイルス学的意義について、実験ウイルス学的に検証を行う。さらに、それがウイルスの流行の系譜とどのように対応するのかについて、分子系統学的解析結果と比較検討する（東海大学・中川草博士との共同研究により進めている）。

計画３）データベース、ビッグデータを用いたシステムウイルス学的解析
さまざまなウイルスに感染したヒト化マウスから得られたオミクスデータのマルチオミクス解析：宿主細胞のトランスクリプトーム（全転写情報）に与える影響は、ぞれぞれのウイルス（HIV, 麻疹ウイルス, Epstein-Barrウイルス, ヒトT細胞白血病ウイルス；ヒト白血球指向性ウイルスに着眼した）ごとに違うことは容易に推察できる。しかし、それが質的にどのように異なるのかを描出するような試みはなされていない。本研究では、それぞれのウイルス感染のトランスクリプトーム情報を基に、主成分分析、発現変動遺伝子解析、ネットワーク解析などのバイオインフォマティクス解析を実施し、ウイルス感染を摂動とする生体環境の変化を、トランスクリプトームデータを基に描出することを目的とする。

研究成果

• [雑誌論文] Human-specific adaptations in Vpu conferring anti-tetherin activity are critical for efficient early HIV-1 replication in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Eri Yamada, Shinji Nakaoka, Lukas Klein, Elisabeth Reith, Simon Langer, Kristina Hopfensperger, Shingo Iwami, Gideon Schreiber, Frank Kirchhoff, Yoshio Koyanagi, Daniel Sauter & Kei Sato*. (*Correspondence)
  • 雑誌名: Cell Host & Microbe 巻: 23 ページ: 110-120
  • DOI: 10.1016/j.chom.2017.12.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type I interferon responses by HIV-1 infection: association with disease progression and control (2018)
  • 著者名/発表者名: Andrew Soper, Izumi Kimura, Shumpei Nagaoka, Yoriyuki Konno, Keisuke Yamamoto, Yoshio Koyanagi & Kei Sato*. (*Correspondence)
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 8 ページ: 1823
  • DOI: 10.3389/fimmu.2017.01823
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Experimental adaptive evolution of simian immunodeficiency virus SIVcpz to pandemic human immunodeficiency virus type 1 using a humanized mouse model (2018)
  • 著者名/発表者名: Kei Sato*, Naoko Misawa, Junko S Takeuchi, Tomoko Kobayashi, Taisuke Izumi, Hirofumi Aso, Shumpei Nagaoka, Keisuke Yamamoto, Izumi Kimura, Yoriyuki Konno, Yusuke Nakano & Yoshio Koyanagi. (*Correspondence)
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 92 ページ: e01905-17
  • DOI: 10.1128/JVI.01905-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different effects of two mutations on the infectivity of Ebola virus glycoprotein in nine mammalian species (2018)
  • 著者名/発表者名: Yohei Kurosaki, Mahoko Takahashi Ueda, Yusuke Nakano, Jiro Yasuda, Yoshio Koyanagi, Kei Sato & So Nakagawa
  • 雑誌名: Journal of General Virology 巻: 99 ページ: 181-186
  • DOI: 10.1099/jgv.0.000999
  • 査読あり
• [雑誌論文] Various plus unique: Viral protein U as a plurifunctional protein for HIV-1 replication (2017)
  • 著者名/発表者名: Soper Andrew、Juarez-Fernandez Guillermo、Aso Hirofumi、Moriwaki Miyu、Yamada Eri、Nakano Yusuke、Koyanagi Yoshio、Sato Kei
  • 雑誌名: Experimental Biology and Medicine 巻: 242 ページ: 850-858
  • DOI: 10.1177/1535370217697384
  • 査読あり
• [雑誌論文] Feline immunodeficiency virus evolutionarily acquires two proteins, Vif and protease, capable of antagonizing feline APOBEC3 (2017)
  • 著者名/発表者名: Rokusuke Yoshikawa, Junko S. Takeuchi, Eri Yamada, Yusuke Nakano, Naoko Misawa, Yuichi Kimura, Fengrong Ren, Takayuki Miyazawa, Yoshio Koyanagi & Kei Sato*. (*Correspondence)
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 91 ページ: e00250-17
  • DOI: 10.1128/JVI.00250-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIV-1 competition experiments in humanized mice show that APOBEC3H imposes selective pressure and promotes virus adaptation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Nakano, Naoko Misawa, Guillermo Juarez-Fernandez, Miyu Moriwaki, Shinji Nakaoka, Takaaki Funo, Eri Yamada, Andrew Soper, Rokusuke Yoshikawa, Diako Ebrahimi, Yuuya Tachiki, Shingo Iwami, Reuben S. Harris, Yoshio Koyanagi & Kei Sato*. (*Correspondence)
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 13 ページ: e1006348
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1006348
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A conflict of interest: the evolutionary arms race between mammalian APOBEC3 and lentiviral Vif (2017)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Nakano, Hirofumi Aso, Andrew Soper, Eri Yamada, Miyu Moriwaki, Guillermo Juarez-Fernandez, Yoshio Koyanagi & Kei Sato*. (*Correspondence)
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 14 ページ: 31
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1006348
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamics and mechanisms of clonal expansion of HIV-1-infected cells in a humanized mouse model (2017)
  • 著者名/発表者名: Yorifumi Satou, Hiroo Katsuya, Asami Fukuda, Naoko Misawa, Jumpei Ito, Yoshikazu Uchiyama, Paola Miyazato, Mohammad S Islam, Ariberto Fassati, Anat Melamed, Charles R. M. Bangham, Yoshio Koyanagi & Kei Sato.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 6913
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07307-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Broad-spectrum antiviral agents: secreted phospholipase A2 targets viral envelope lipid bilayers derived from the endoplasmic reticulum membrane (2017)
  • 著者名/発表者名: Ming Chen, Chie Aoki-Utsubo, Masanori Kameoka, Lin Deng, Yutaka Terada, Wataru Kamitani, Kei Sato, Yoshio Koyanagi, Makoto Hijikata, Keiko Shindo, Takeshi Noda, Michinori Kohara & Hak Hotta.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 15931
  • DOI: 10.1038/s41598-017-16130-w
  • 査読あり / オープンアクセス