公募研究
本研究は自閉症の発症時期、責任部位、責任細胞種を特定すると共に、自閉症の発症メカニズムを解明し、個性がいつ、どこで、どのようにして形成されるのかを明らかにすることによって疾患治療への応用を目的としている。最近、自閉症スペクトラム障害の最も有力な原因候補遺伝子としてこのCHD8が同定され、世界中で大きな反響を呼んでいるが、われわれはヒト自閉症患者のCHD8変異を再現したモデルマウスを作製し行動解析を行ったところ、このマウスが自閉症様の行動異常を再現することを確認した[Katayama et al., Nature 537: 675-679 (2016)]。この自閉症モデルマウスを用いて、自閉症が発症するメカニズムをトランスオミクス解析によって調べたところ、遺伝子変異によってCHD8の発現量が減少すると神経発生に重要な制御因子であるRESTが異常に活性化され、その結果として神経の発生遅延が起こることがわかった。さらにCHD8は神経細胞だけでなくアストロサイト、オリゴデンドロサイト、ミクログリアでも発現が認められることがわかった。そこで種々のグリア細胞特異的にCHD8を欠損させたマウスを作製し、各グリア細胞におけるCHD8の機能の解析を行った。特に、オリゴデンドロサイト系譜でCHD8を欠損させたマウスはオリゴデンドロサイトの分化異常がみられ、ミエリンの形成が著しく障害されていることから、CHD8はオリゴデンドロサイトの分化に重要な役割があることが明らかになった。これらの結果から、少なくとも一部のグリア細胞においてはCHD8が重要な働きを担っていることが明らかとなった。
2: おおむね順調に進展している
いくつかのグリア細胞においてCHD8の欠損よりグリア細胞の機能が障害することが判明し、CHD8によるグリア細胞制御の重要性が明らかになりつつある。アストロサイト、オリゴデンドロサイト、ミクログリア特異的CHD8ノックアウトマウスを作製し、各グリア細胞に関して詳細な機能解析を行うことで、CHD8の欠損がグリア細胞の機能に与える影響が明らかになりつつある。これらの知見は当初の研究目的に適っており、順調に達成されつつあると考えられる。
プロテオーム、ChIP-SeqおよびRNA-Seq解析によって、グリア細胞におけるCHD8の標的遺伝子を網羅的に探索することで、CHD8によるグリア細胞の制御機構を解明する。またCHD8欠損によるグリア細胞の機能異常が自閉症様の行動異常に関与しているかどうかを検討する。さらにグリア細胞の機能異常がニューロンへの二次的な影響を与えているかどうかを調べるために、形態学的解析や電気生理学的解析を行う。
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すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件) 図書 (1件) 備考 (1件)
Cell Rep.
巻: - ページ: -
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Nature Commun.
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10.1038/ncomms16114
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巻: 37 ページ: e00470-16
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http://ana1.w3.kanazawa-u.ac.jp/
