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2018 年度 実績報告書

一回膜貫通型受容体のシグナル伝達の構造基盤

公募研究

研究領域数理解析に基づく生体シグナル伝達システムの統合的理解
研究課題/領域番号 17H05991
研究機関東京大学

研究代表者

大戸 梅治  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (90451856)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2019-03-31
キーワードシグナル伝達 / 一回膜貫通型受容体 / 構造生物学
研究実績の概要

生体中において一回膜貫通型受容体は種々の局面で重要な役割を果たしている。例えば免疫において微生物など病原体の構成成分は一回膜貫通型受容体であるToll-like receptors (TLRs)などの病原体センサーによって認識され様々な免疫応答を引き起こす。これら一回膜貫通型受容体は、様々な病気の治療薬のターゲットとされている。しかし、一回膜貫通型受容体の機能発現機構は主に細胞外のシグナル受容ドメインと細胞内のシグナル伝達ドメイン個別に研究されてきた。そのため、細胞外ドメインと細胞内ドメインの間で細胞膜を介してどのような協働性が存在してシグナルが伝達されるのかに関する実験的証拠があまりにも乏しいため、現状では前者と後者の間の関連性はほとんど憶測の域を出ない。本課題では,主に全長の受容体を用いてこの細胞外ドメインと細胞内ドメインの協働性を構造生物学的に明らかにし、真の意味でのリガンド認識とシグナル伝達機構を明らかにすることを目的とする。
上記を達成するために、今年度はTLR全長の電顕解析に向けた試料調製に取り組んだ。特にTLR3全長に関して、ナノディスクに再構成する条件の検討を詳細に行った。その結果、1つのナノディスクに対して1分子のTLR3全長を再構成することに成功した。また再構成した試料について、ネガティブ染色電顕観察とクライオ電顕観察を進めた。また、再構成した試料についてリガンドが結合することを確認している。今後、さらに検討を進め、TLR全長の構造解析を目指す。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

備考

研究室ホームページ
http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~kouzou/index.html

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 2件、 査読あり 5件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Toll-like Receptor 9 Contains Two DNA Binding Sites that Function Cooperatively to Promote Receptor Dimerization and Activation2018

    • 著者名/発表者名
      Ohto Umeharu、Ishida Hanako、Shibata Takuma、Sato Ryota、Miyake Kensuke、Shimizu Toshiyuki
    • 雑誌名

      Immunity

      巻: 48 ページ: 649~658.e4

    • DOI

      10.1016/j.immuni.2018.03.013

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structural basis for species-specific activation of mouse Toll-like receptor 92018

    • 著者名/発表者名
      Ishida Hanako、Ohto Umeharu、Shibata Takuma、Miyake Kensuke、Shimizu Toshiyuki
    • 雑誌名

      FEBS Letters

      巻: 592 ページ: 2636~2646

    • DOI

      10.1002/1873-3468.13176

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Small-Molecule TLR8 Antagonists via Structure-Based Rational Design2018

    • 著者名/発表者名
      Hu Zhenyi、Tanji Hiromi、Jiang Shuangshuang、Zhang Shuting、Koo Kyoin、Chan Jean、Sakaniwa Kentaro、Ohto Umeharu、Candia Albert、Shimizu Toshiyuki、Yin Hang
    • 雑誌名

      Cell Chemical Biology

      巻: 25 ページ: 1286~1291.e3

    • DOI

      10.1016/j.chembiol.2018.07.004

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Structural analysis of HTL and D14 proteins reveals the basis for ligand selectivity in Striga2018

    • 著者名/発表者名
      Xu Yuqun、Miyakawa Takuya、Nosaki Shohei、Nakamura Akira、Lyu Ying、Nakamura Hidemitsu、Ohto Umeharu、Ishida Hanako、Shimizu Toshiyuki、Asami Tadao、Tanokura Masaru
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 9 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41467-018-06452-2

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structural Analyses of Toll-like Receptor 7 Reveal Detailed RNA Sequence Specificity and Recognition Mechanism of Agonistic Ligands2018

    • 著者名/発表者名
      Zhang Zhikuan、Ohto Umeharu、Shibata Takuma、Taoka Masato、Yamauchi Yoshio、Sato Ryota、Shukla Nikunj M.、David Sunil A.、Isobe Toshiaki、Miyake Kensuke、Shimizu Toshiyuki
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 25 ページ: 3371~3381.e5

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2018.11.081

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] 自然免疫を担う病原体センサー蛋白質の構造基盤の解明と創薬展開2019

    • 著者名/発表者名
      大戸梅治、清水敏之
    • 学会等名
      日本薬学会 第139年会
    • 招待講演
  • [学会発表] The simultaneous binding of two DNA motifs for efficient activation of TLR9 revealed by X-ray Crystallography2018

    • 著者名/発表者名
      Umeharu Ohto, Toshiyuki Shimizu
    • 学会等名
      Toll meeting 2018
    • 国際学会
  • [学会発表] LIGAND RECOGNITION MECHANISM OF TLR7 REVEALED BY A LARGE-SCALE CRYSTALLOGRAPHIC STUDY2018

    • 著者名/発表者名
      Z. Zhang, U. Ohto, T.Shibata, R.Sato, K.Miyake, T. Shimizu
    • 学会等名
      Toll meeting 2018
    • 国際学会
  • [学会発表] Structural biology of Toll-like receptors2018

    • 著者名/発表者名
      Umeharu Ohto, Toshiyuki Shimizu
    • 学会等名
      第56回日本生物物理学会
    • 招待講演
  • [学会発表] 自然免疫受容体TLR9活性化機構の構造生物学的研究2018

    • 著者名/発表者名
      石田英子,大戸梅治,柴田琢磨,佐藤亮太,三宅健介,清水敏之
    • 学会等名
      日本結晶学会平成30年度年会

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公開日: 2019-12-27  

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