細胞外の多様な環境硬度に応じた細胞分化を制御するHippo-YAPシグナルの解析

2017 年度 実績報告書

• 研究領域: 数理解析に基づく生体シグナル伝達システムの統合的理解
• 研究課題/領域番号: 17H05996
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 仁科 博史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60212122)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• キーワード: 神経 / JNK / MKK7 / 概日リズム

研究実績の概要

神経系は生体の恒常性維持のために概日リズムや運動など様々な機能を制御している。しかしながら、神経発生および維持機構については不明な点が多い状況である。申請者のグループは、Hippoリン酸化シグナル経路に加えて、JNKリン酸化シグナル経路の観点から神経発生および維持機構を研究している。MKK4とMKK7はJNKをリン酸化して活性化する上流のリン酸化酵素であり、申請者らは、MKK4とMKK7を欠損するマウスの作出から、本シグナル経路の生理的役割を解明してきた。これまでに神経幹細胞で特異的にMKK7を欠損すると、脳の形成過程に異常を生じ、生後すぐに致死となること、また、哺乳動物培養細胞でMKK7を欠損すると、細胞時計の周期が異常になる（伸長する）ことを報告してきた。平成２９年度は、１）マウスの脳でJNKが恒常的に活性化していること、２）成体マウスの神経細胞で特異的にMKK7欠損すると、概日リズムの周期が異常になる（周期が伸長する）こと、２）加齢に伴って徐々に後肢に顕著な筋力の低下を示すこと、３）著しい歩行困難になることを見出した。最近、ヒトの統合失調症患者の中に MKK7 遺伝子に変異が報告され注目されている。概日リズム障害や加齢 依存的な運動能低下に関する本研究成果は、今後、精神や運動に障害を持つヒト疾患の原因解明に貢献する可能性がある。本研究成果はScientific Reportsに掲載された。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

研究成果を英文原著論文にまとめることができたため。

今後の研究の推進方策

JNKシグナル経路の神経細胞内での生理機能の解析を行うとともに、Hippoシグナル経路の生理機能の解析を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Erratum: YAP determines the cell fate of injured mouse hepatocytes in vivo (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamura Norio、Hata Shoji、Itoh Tohru、Tanaka Minoru、Nishio Miki、Itoh Michiko、Ogawa Yoshihiro、Terai Shuji、Sakaida Isao、Suzuki Akira、Miyajima Atsushi、Nishina Hiroshi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 ページ: 16017
  • DOI: 10.1038/ncomms16146
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Age-dependent motor dysfunction due to neuron-specific disruption of stress-activated protein kinase MKK7 (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki Tokiwa、Deki-Arima Norie、Kaneko Asahito、Miyamura Norio、Iwatsuki Mamiko、Matsuoka Masato、Fujimori-Tonou Noriko、Okamoto-Uchida Yoshimi、Hirayama Jun、Marth Jamey D.、Yamanashi Yuji、Kawasaki Hiroshi、Yamanaka Koji、Penninger Josef M.、Shibata Shigenobu、Nishina Hiroshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 7348
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07845-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endosomal phosphatidylserine is critical for the YAP signalling pathway in proliferating cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsudaira Tatsuyuki、Mukai Kojiro、Noguchi Taishin、Hasegawa Junya、Hatta Tomohisa、Iemura Shun-ichiro、Natsume Tohru、Miyamura Norio、Nishina Hiroshi、Nakayama Jun、Semba Kentaro、Tomita Takuya、Murata Shigeo、Arai Hiroyuki、Taguchi Tomohiko
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 ページ: 1246
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01255-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MOB1-YAP1/TAZ-NKX2.1 axis controls bronchioalveolar cell differentiation, adhesion and tumour formation (2017)
  • 著者名/発表者名: Otsubo K、Goto H、Nishio M、Kawamura K、Yanagi S、Nishie W、Sasaki T、Maehama T、Nishina H、Mimori K、Nakano T、Shimizu H、Mak T W、Nakao K、Nakanishi Y、Suzuki A
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36 ページ: 4201～4211
  • DOI: 10.1038/onc.2017.58
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Human Papillomavirus 16 E6 Upregulates APOBEC3B via the TEAD Transcription Factor (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori Seiichiro、Takeuchi Takamasa、Ishii Yoshiyuki、Yugawa Takashi、Kiyono Tohru、Nishina Hiroshi、Kukimoto Iwao
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 91 ページ: e02413～16
  • DOI: 10.1128/JVI.02413-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Manganese and cobalt activate zebrafish ovarian cancer G-protein-coupled receptor 1 but not GPR4 (2017)
  • 著者名/発表者名: Negishi Jun、Omori Yuka、Shindo Mami、Takanashi Hayate、Musha Shiori、Nagayama Suminori、Hirayama Jun、Nishina Hiroshi、Nakakura Takashi、Mogi Chihiro、Sato Koichi、Okajima Fumikazu、Mochimaru Yuta、Tomura Hideaki
  • 雑誌名: Journal of Receptors and Signal Transduction 巻: 37 ページ: 401～408
  • DOI: 10.1080/10799893.2017.1298130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel YAP1 Activator, Identified by Transcription-Based Functional Screen, Limits Multiple Myeloma Growth (2017)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Junichi、Inami Kazutoshi、Michishita Fumiyoshi、Jiang Xinliang、Iwasa Hiroaki、Nakagawa Kentaro、Ishigami-Yuasa Mari、Kagechika Hiroyuki、Miyamura Norio、Hirayama Jun、Nishina Hiroshi、Nogawa Daichi、Yamamoto Kouhei、Hata Yutaka
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: 16 ページ: 197～211
  • DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-17-0382
  • 査読あり
• [雑誌論文] YAP is essential for 3D organogenesis withstanding gravity (2017)
  • 著者名/発表者名: Asaoka Yoichi、Nishina Hiroshi、Furutani-Seiki Makoto
  • 雑誌名: Development, Growth & Differentiation 巻: 59 ページ: 52～58
  • DOI: 10.1111/dgd.12338
  • 査読あり
• [学会発表] YAP determines the cell fate of injured mouse hepatocytes in vivo (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishina
  • 学会等名: The 2017 Cold Spring Harboe Asia Conference
  • 国際学会 / 招待講演