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2018 年度 実績報告書

細胞の生存と死を決定する制御システムの数理モデル化

公募研究

研究領域数理解析に基づく生体シグナル伝達システムの統合的理解
研究課題/領域番号 17H06002
研究機関京都大学

研究代表者

藤田 宏明  京都大学, 医学研究科, 助教 (90738006)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2019-03-31
キーワードNF-kBシグナル / 細胞死 / 数理モデル / LUBAC
研究実績の概要

前年までにLUBAC、OTULIN、CYLD欠損細胞を作成しており、シグナル制御において異なる役割を担っていることを見出していた。特に、OTULIN欠損細胞ではIKK活性化が遷延したが、CYLD欠損細胞では一過性にIKK活性化が上昇するものの野生型細胞と同様に定常状態に戻ることを見出しており、その分子メカニズムの解明と数理モデル化を行った。細胞をFLAGタグを付加したTNF-aで刺激後、FLAG抗体で免疫沈降しTNF受容体近傍で生成される直鎖量、また集積する因子の量を評価した。その結果、OTULIN欠損細胞では直鎖量が増加し、遷延したのに対し、CYLD欠損細胞では一過性に上昇するものの野生型と同様に定常状態に戻ることを見出した。これらの結果はIKK活性化の結果と一致しており、得られた実測データを元に数理モデルを改変した。また、OTULIN欠損細胞では直鎖量は増加するが、RIP1に付加されるユビキチン鎖の量は減少することを見出した。OTULIN欠損細胞では直鎖量は増加するものの、細胞死は亢進することが報告されている。RIP1のユビキチン化が減少することは細胞死が亢進することと一致するため、上記メカニズムの解明を行っている。特に、直鎖を認識し、K63型ユビキチン鎖を切断するA20に着目し、A20欠損細胞を作成し、NF-kB活性化が遷延することを見出している。より詳細な分子メカニズムの解析を行い、数理モデルへの還元を行なっている。またTNF受容体による細胞死の機構をシュミレーションするために、NF-kB活性化によって転写され抗細胞死に働くFLIPの欠損細胞を作成した。今後、薬剤依存的にFLIPの発現量を調整して入れ戻しを行い、細胞死が抑制されるFLIPの量を定量し、数理モデルに還元する。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Cooperative domain formation by homologous motifs in HOIL-1L and SHARPIN plays crucial roles in LUBAC stabilization.2018

    • 著者名/発表者名
      1.Fujita H, Tokunaga A, Shimizu S, Whiting AL, Aguilar-Alonso F, Takagi K, Walinda E, Sasaki Y, Shimokawa T, Mizushima T, Ohki I, Ariyoshi M, Tochio H, Bernal F, Shirakawa M, and Iwai K.,
    • 雑誌名

      Cell reports

      巻: 23(4) ページ: 1192-1204

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2018.03.112.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] LUBAC安定化機構の解明と応用2019

    • 著者名/発表者名
      藤田宏明
    • 学会等名
      東大医科研若手シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] Mathematical modeling of biological systems that regulate cell survival and death2019

    • 著者名/発表者名
      藤田宏明
    • 学会等名
      数理シグナル 第一回国際シンポジウム
    • 国際学会
  • [学会発表] 細胞の生存と死を決定する制御システムの数理モデル化2018

    • 著者名/発表者名
      藤田宏明
    • 学会等名
      第27回 がん転移学会 シンポジウム

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公開日: 2020-03-17  

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