| 研究実績の概要 |
創薬分野において低分子と抗体の特徴を有したペプチド、中でも非天然型α-アミノ酸を有する特殊ペプチドは次世代型医薬品として期待されている。非天然型α-アミノ酸の中でも、これまでに脂溶性やコンフォメーションの安定化、ペプチダーゼによる分解を精密に制御可能な四置換炭素含有アミノ酸の合成法が報告されている。一方、さらなる脂溶性増大やペプチダーゼ抵抗性等による創薬化学分野に構造的多様性をもたらすことが期待される極度の立体障害を有するα,β-連続四置換炭素を有する非天然型α,β-アミノ酸は、合成例が乏しく効率的な合成法が確立されていない。我々はこれまでに、ラジカル型反応を指向した化学選択的クロスカップリング反応の開発研究を行なっている。本反応では鉄触媒存在下、酸化剤としてDTBPを用いることで良好な収率で四置換炭素構築型のクロスカップリング反応が進行し、アズラクトンの二量化体を経由するため、カップリングパートナーであるアシルイミダゾールを過剰量用いることなく高収率で目的物を得ることが可能である。我々は広範な一般性を示すアミノ酸由来のラジカルプラットフォーム技術を確立すべく、アミノ酸Schiff塩基に着目した。アミノ酸Schiff塩基のカップリングパートナーとしてα-ブロモエステルを用いて初期検討を行なった結果、銅触媒を用いた際に高収率で目的物得ることに成功した。本反応ではこれまで合成困難であった多様な炭素骨格を有するα,β-連続四置換炭素を有する非天然型α-アミノ酸誘導体を合成することが可能である。さらに本反応では、α位以外にも不活性β位に炭素ー炭素結合を形成可能であり、三成分反応への展開も行っており多種多様な四置換炭素を有する非天然α-アミノ酸を合成法を確立している。
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