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2018 年度 実績報告書

ラジカル合成戦略による官能基密集型中分子テルペノイドの全合成と高度反応集積化

公募研究

研究領域反応集積化が導く中分子戦略:高次生物機能分子の創製
研究課題/領域番号 18H04384
研究機関東京大学

研究代表者

長友 優典  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 講師 (70634161)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2020-03-31
キーワード全合成 / 高酸化度核酸系天然物 / 中分子 / タキソール / ラジカル反応 / テルリド / 有機合成
研究実績の概要

【背景】分子量400-4000の中分子天然物が低分子・バイオ医薬の優位点を併せ持つポストバイオ医薬として注目を集めているが、それらを医薬品開発のリード化合物として活用する事は、その化学構造の複雑さから極めて困難な課題である。この社会的要請の高い問題の解決に向け、本研究では、反応集積型高化学選択的ラジカル反応を鍵とした官能基密集型中分子テルペノイドの実用的全合成戦略の確立を計画した。具体的には、顕著な生物活性を有する官能基密集型中分子テルペンであるタキサン類およびクラジエリン類を、高化学選択的な分子間ラジカルフラグメントカップリングおよびラジカル環形成反応を用いて超効率的に全合成する。全合成を基盤とした本研究は、天然物化学・創薬化学・有機合成化学の複合領域において、大きな学術的波及効果を生むと共に、本新学術領域研究の特長である、高次機能中分子の創製を切り開く重要な基礎研究となる。
【方法・結果】本年度は分子間ラジカル付加反応を鍵とする、抗がん剤タキソールの収束的全合成研究を遂行した。アシルテルリドおよびエノンを用いたラジカル付加反応により立体選択的にA, C環を連結した。続いて、パラジウム触媒を用いた分子内アルケニル化反応によるB環構築を行うことで、タキサン骨格を有する化合物を市販化合物から23工程で効率的に合成した。本生成物はタキソールを合成するための足掛かりとなる官能基を十分に備えている。
本成果は米国化学会誌Organic Lettersに発表した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成30年度は、当研究課題を大きく展開させ、5報の学術論文を出版することができた。また、これらの研究成果は国内外から高い注目と評価を得ており、多くの招待講演を行うに至った。さらに、論文発表した成果以外にも、総合的に準備を終わらせている。申請書記載のすべてにおいて、課題を順調に進展させており、平成31年度以降の展開に向けて基盤を形成したから。

今後の研究の推進方策

令和元年度の研究計画; 前年度までに確立した化学選択的ラジカルカップリングを駆使し、1-ヒドロキシタキシニンおよびレジニフェラトキシンの全合成を達成する。
具体的には求核的なα-アルコキシ炭素ラジカル種と求電子的なα-シアノエノンのラジカルカップリングにより中分子リード化合物の創製を視野に入れた、実用性の高い1-ヒドロキシタキシニンの合成経路を確立する。高度に極性官能基化されたタキサン骨格(6/8/6員環)は、極めて合成困難である。さらに、多くの極性官能基が存在する場合、利用可能な反応は大きく限定され、合成経路の設計は著しく困難になる。我々は、Et3B/O2システムによる官能基選択的ラジカル発生と求核的なα-アルコキシ炭素ラジカル種と求電子的なα-シアノエノンのラジカルカップリングによるフラグメント連結、およびMcMurryカップリング反応を用いてタキサン骨格を合成する、全く新しい収束的合成経路を設計した。
平成31年度は、市販原料からのA環フラグメントおよびC環フラグメントの短工程合成経路を確立したのち、ラジカル反応を基盤とする鍵反応を用いて1-ヒドロキシタキシニン全合成を26工程程度で達成する。さらにその知見を最大限活用し、より高酸化度な抗がん剤タキソールの全合成に着手する。
また、分子内7-endoラジカル環化反応を鍵とするレジニフェラトキシンの超短工程合成も実現する。

  • 研究成果

    (28件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (18件) (うち国際学会 5件、 招待講演 7件) 図書 (1件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Nickel-Catalyzed Cross-Coupling of 2-Methoxynaphthalene with Methyl 4-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)benzoate2019

    • 著者名/発表者名
      Submitted by Y. Kawashima, T. Furukawa, N. Chatani, M. Tobisu, Checked by T. Fukuda, M. Nagatomo, M. Inoue
    • 雑誌名

      Organic Syntheses

      巻: 96 ページ: 36~52

    • DOI

      10.15227/orgsyn.096.0036

  • [雑誌論文] Construction of a 6/5/9-membered tricyclic structure of cladiellins via radical-polar crossover reaction2019

    • 著者名/発表者名
      Nagatomo Masanori、Fujimoto Yuki、Masuda Keisuke、Inoue Masayuki
    • 雑誌名

      The Journal of Antibiotics

      巻: 72 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1038/s41429-019-0150-7

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Installation of O‐Heterocycles to N‐Heteroarenes via Et3B/O2‐mediated Radical Reaction of α‐Alkoxy and α‐Alkoxyacyl Tellurides2019

    • 著者名/発表者名
      Kuwana Daiki、Ovadia Benjamin、Kamimura Daigo、Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
    • 雑誌名

      Asian Journal of Organic Chemistry

      巻: 8 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1002/ajoc.201900170

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Total Synthesis and Biological Evaluation of 19-Hydroxysarmentogenin-3-O-α-l-rhamnoside, Trewianin, and Their Aglycons2018

    • 著者名/発表者名
      Urabe Daisuke、Nakagawa Yuki、Mukai Ken、Fukushima Kei-ichiro、Aoki Naoto、Itoh Hiroaki、Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
    • 雑誌名

      The Journal of Organic Chemistry

      巻: 83 ページ: 13888~13910

    • DOI

      10.1021/acs.joc.8b02219

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Convergent Total Synthesis of Asimicin via Decarbonylative Radical Dimerization2018

    • 著者名/発表者名
      Kawamata Takahiro、Yamaguchi Akinori、Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
    • 雑誌名

      Chemistry - A European Journal

      巻: 24 ページ: 18907~18912

    • DOI

      10.1002/chem.201805317

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Convergent Synthesis of Taxol Skeleton via Decarbonylative Radical Coupling Reaction2018

    • 著者名/発表者名
      Matoba Hiroaki、Watanabe Takahiro、Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
    • 雑誌名

      Organic Letters

      巻: 20 ページ: 7554~7557

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.8b03302

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Discontent is the First Step in Progress-Learning from the Total Synthesis of Ryanodine2018

    • 著者名/発表者名
      Nagatomo Masanori
    • 雑誌名

      Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan

      巻: 76 ページ: 494~497

    • DOI

      10.5059/yukigoseikyokaishi.76.494

    • 査読あり
  • [学会発表] 1-ヒドロキシタキシニンの全合成2019

    • 著者名/発表者名
      今村祐亮、吉岡駿、長友優典、井上将行
    • 学会等名
      日本薬学会 第139年会
  • [学会発表] チグリアン・ダフナンジテルペン類の網羅的合成研究2019

    • 著者名/発表者名
      荻野公平、廣瀬哲、長友優典、井上将行
    • 学会等名
      日本薬学会 第139年会
  • [学会発表] 光触媒を用いたラジカル環化によるレジニフェラトキシン骨格の構築2019

    • 著者名/発表者名
      加藤雄大、長友優典、井上将行
    • 学会等名
      日本薬学会 第139年会
  • [学会発表] 高酸化度天然物の全合成戦略の開発2018

    • 著者名/発表者名
      長友優典
    • 学会等名
      第60回慶應有機化学若手シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] 1-ヒドロキシタキシニンの全合成2018

    • 著者名/発表者名
      今村祐亮、吉岡駿、長友優典、井上将行
    • 学会等名
      第113回有機合成シンポジウム
  • [学会発表] 立体電子的視座からの天然物合成2018

    • 著者名/発表者名
      長友優典
    • 学会等名
      理科大、早大、農工大3大学セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] 立体電子的視座からの天然物合成2018

    • 著者名/発表者名
      長友優典
    • 学会等名
      第53回天然物化学談話会
    • 招待講演
  • [学会発表] ジオスピロジンの全合成2018

    • 著者名/発表者名
      福田卓海、長友優典、井上将行
    • 学会等名
      第53回天然物化学談話会
  • [学会発表] タキソールの全合成研究2018

    • 著者名/発表者名
      渡辺崇央、的場博亮、長友優典、井上将行
    • 学会等名
      第53回天然物化学談話会
  • [学会発表] アシミシンの全合成2018

    • 著者名/発表者名
      長友優典、川俣貴裕、井上将行
    • 学会等名
      第5回中分子戦略若手シンポジウム
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Total Synthesis of Lactacystin and Zaragozic Acid C Utilizing Photochemical C(sp3)-H Functionalization2018

    • 著者名/発表者名
      Masanori Nagatomo, Masayuki Inoue
    • 学会等名
      4th International Symposium C-H Activation
    • 国際学会
  • [学会発表] (+)-5-エピオイデスム-4(15)-エン-1β,6β-ジオールの全合成2018

    • 著者名/発表者名
      桑名大輝、長友優典、井上将行
    • 学会等名
      第48回複素環化学討論会
  • [学会発表] チグリアン・ダフナンジテルペンの網羅的合成研究2018

    • 著者名/発表者名
      荻野公平、廣瀬哲、長友優典、井上将行
    • 学会等名
      第48回複素環化学討論会
  • [学会発表] Unified Total Synthesis of Polyoxins J, L, and Fluorinated Analogues2018

    • 著者名/発表者名
      Haruka Fujino, Masanori Nagatomo, Masayuki Inoue
    • 学会等名
      第9回大津会議
    • 招待講演
  • [学会発表] Study toward the Unified Total Synthesis of Tigliane and Daphnane Diterpenes2018

    • 著者名/発表者名
      Akira Hirose, Kohei Ogino, Masanori Nagatomo, Masayuki Inoue
    • 学会等名
      The 8th Junior International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia
    • 国際学会
  • [学会発表] Total Synthesis of 1-Hydroxytaxinine2018

    • 著者名/発表者名
      Masanori Nagatomo, Yusuke Imamura, Shun Yoshioka, Masayuki Inoue
    • 学会等名
      The 17th Tateshina Conference on Organic Chemistry
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Study toward the Unified Total Synthesis of Tigliane and Daphnane Diterpenes2018

    • 著者名/発表者名
      Masanori Nagatomo, Masayuki Inoue
    • 学会等名
      The 4th International Symposium on Middle Molecular Strategy
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] タキソールの合成研究2018

    • 著者名/発表者名
      渡辺崇央、的場博亮、長友優典、井上将行
    • 学会等名
      第76回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
  • [図書] 天然有機化合物の全合成2018

    • 著者名/発表者名
      日本化学会
    • 総ページ数
      208 (pp103-109)
    • 出版者
      化学同人
    • ISBN
      9784759813876
  • [備考] 天然物合成化学教室ホームページ

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~inoue/index.html

  • [備考] 東京大学大学院薬学系研究科ホームページ業績紹介

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/topics.html?page=1&key=1546865937

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公開日: 2019-12-27  

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