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グアニン四重鎖(G4)は1本鎖の配列で動的に形成される核酸高次構造での一つであり、G4に結合するタンパク質を介して、複製や転写等、様々な生命現象を制御する。G4は、配列や生体内環境により様々なトポロジーを形成する。これらはG主鎖の方向により、パラレル、アンチパラレル、ハイブリッドの３種に大別される。G4に結合するタンパク質は、これらのトポロジーから選択的に標的となるトポロジーを認識する。そこで本研究では、多様なトポロジーの中から一つのトポロジーを選択的に形成するG4リガンドの開発を目的とした。当該リガンドの開発により、標的とするトポロジーに由来するG4結合タンパク質の機能を明らかにし制御することが期待できる。
これまで我々は、大環状ポリオキサゾールを中分子型G4リガンドとして開発してきた。そこで当該骨格の構造展開を行うことで、トポロジー選択的なリガンドの創製を検討することとした。
大環状ヘキサオキサゾール6OTDについて、6OTD基本骨格に導入する側鎖の数と当該側鎖の官能基、加えてオキサゾールの連結数に着目した構造展開を系統的に行った。その結果、6PTD骨格に４つのアミノアルキル基を対称的に導入したリガンドが、パラレル型G4を選択的に誘起し安定化することを見出した。このリガンドは、パラレル型G4に存在する４つのグルーブと導入した４つの側鎖が相互作用することで当該トポロジーを安定化することが、ドッキングスタディにより示唆された。
一方アンチパラレル型トポロジーについては、6OTDを鎖状型に構造展開することで選択的に認識するリガンドを創製することができた。ドッキングスタディにより、３オキサゾール部がテロメアG4のGカルテット構造を、また他の３オキサゾール部がグルーブをそれぞれ認識することで、当該リガンドの選択制が獲得されていることが示唆された。
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