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2018 年度 実績報告書

天然物の元素置換・複合化による生体機能性中分子の創製

公募研究

研究領域反応集積化が導く中分子戦略:高次生物機能分子の創製
研究課題/領域番号 18H04388
研究機関東京農工大学

研究代表者

大栗 博毅  東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (80311546)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2020-03-31
キーワード中分子 / アルテミシニン / 元素置換 / 二量体型アルカロイド / 自己組織化 / ビスピロリジノインドリンアルカロイド / 制ガン活性
研究実績の概要

一般に中分子型天然物では,標的分子と多点相互作用ネットワークを形成し,強力で特異性の高い分子認識能力を発揮する.本研究ではこの構造特性に着目し,中分子型天然物ユニットを自己組織化させ,超分子形成により機能発現させるアプローチを検討している.
抗マラリア剤アルテミシニン類をガン化学療法へ適用していくためには、細胞内での安定性の改善が課題となる.筆者らは6-アザ-アルテミシニン群を設計し,トリオキサンを有する四環性母骨格を四工程でモジュラー式に触媒的不斉合成するプロセスを開発した(Org. Lett. 2018).本年度は、ガン細胞選択的送達を志向した両親媒性ユニットにアザ-アルテミシニンを連結した中分子群を設計・合成している.活性発現を担うトリオキサン部位を自己組織化により安定化させ,細胞障害性活性種の発生を時空間制御するシステムの開発を検討している.
ビスピロリジノインドリン (BPI) アルカロイド群は,トリプトファンが二量化した構造を持つ.生体への適合性に優れたC2対称型 BPI 骨格には,二種類のアミノ基やエステル,芳香環が組み込まれており,機能性ユニットの連結にも適している.BPI 骨格の立体化学に着目して機能性分子を創製すべく,①ヒト結腸癌細胞に対する増殖阻害活性(IC50 = 3.03 microM)(ChemBioChem 2019) ②両親媒性二量体型骨格配座・凝集体サイズ制御(Org. Biomol. Chem. 2018) ③超分子ランタノイド錯体形成様式・キロプティカル特性制御 (J. Org. Chem. 2018) 等に取り組み、いずれも論文公表に漕ぎ着けることができた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

抗マラリア剤アルテミシニンの元素置換により、アザ-アルテミシニン群を設計し、モジュラー式 de novo合成についての速報論文(Org. Lett. 2018) を公表した。骨格の三方位に導入した置換基を系統的に改変したアザ-アルテミシニン群を触媒的不斉合成し、抗マラリア活性についての構造活性相関を検討して、現在詳報論文を作成中である。更に、ガン細胞の特異環境に感応して、自己組織化するアザ-アルテミシニンアナログを設計合成した。国内共同研究でガン化学療法へ適用可能な有望な知見を得ることができた(日本化学会春季年会口頭発表)。
上記と並行して、中分子二量体型アルカロイドとして、ビスピロリジノインドリンアルカロイド骨格に着目したアプローチを展開した。骨格に組み込まれたアミン、エステルを活用して、種々の機能性ユニットを連結した中分子群を設計・合成した。国内共同研究で、立体化学特異的に制ガン活性を発現するリード分子の創製(ChemBioChem 2019), 両親媒性分子の配座制御・ナノサイズ凝集体制御(Org. Biomol. Chem. 2018), アキラルな金属配位部位を持つ中分子C2対称型アルカロイドの超分子形成、キロプティカル特性の制御(J. Org. Chem. 2018) の成果を挙げることができた。
上記の検討から得られた知見を現在検討中の研究に有効活用することができている。

今後の研究の推進方策

アザ-アルテミシニンに機能性ユニットを連結した中分子を合成・組織化し,細胞内局在をイメージングする。光照射でアザ-アルテミシンの放出を時空間制御できるDDSシステムの構築を検討する。①生体機能性ユニットの集積化,②ガン細胞ミトコンドリアを標的とした選択的薬物送達,③光照射による薬剤放出,④細胞内特殊条件(高濃度ヘム鉄)がトリガーとなる酸化ストレス亢進等を合理的に協同させたガンの化学治療システムの構築を目指す。上記の取り組みを統合し,中分子の特性を活かして生体機能を制御する研究の基盤整備に貢献する。

  • 研究成果

    (18件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (9件) (うち招待講演 1件) 図書 (2件) 備考 (2件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Stereodivergent Synthesis of Bispyrrolidinoindoline Alkaloidal Scaffolds and Generation of a Lead Candidate with Stereospecific Antiproliferative Activity2019

    • 著者名/発表者名
      Wada Mitsuhiro、Suzuki Hiroyuki、Kato Mitsuyasu、Oikawa Hideaki、Tsubouchi Akira、Oguri Hiroki
    • 雑誌名

      ChemBioChem

      巻: 20 ページ: ahead of print

    • DOI

      10.1002/cbic.201800815

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Design and De Novo Synthesis of 6-Aza-artemisinins2018

    • 著者名/発表者名
      Bonepally Karunakar Reddy、Hiruma Takahisa、Mizoguchi Haruki、Ochiai Kyohei、Suzuki Shun、Oikawa Hideaki、Ishiyama Aki、Hokari Rei、Iwatsuki Masato、Otoguro Kazuhiko、O?mura Satoshi、Oguri Hiroki
    • 雑誌名

      Organic Letters

      巻: 20 ページ: 4667~4671

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.8b01987

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Design of C2-symmetric alkaloidal chiral amphiphiles and configurational effects on self-assembly2018

    • 著者名/発表者名
      Tsuchiya Nana、Ryu Yunosuke、Muraoka Takahiro、Oguri Hiroki
    • 雑誌名

      Organic & Biomolecular Chemistry

      巻: 16 ページ: 9305~9313

    • DOI

      10.1039/c8ob02287a

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chiroptical Inversion of Europium(III) Complexes by Changing a Remote Stereogenic Center of a C2-Symmetric Bispyrrolidinoindoline Manifold2018

    • 著者名/発表者名
      Taniguchi Tomoaki、Tsubouchi Akira、Imai Yuki、Yuasa Junpei、Oguri Hiroki
    • 雑誌名

      The Journal of Organic Chemistry

      巻: 83 ページ: 15284~15296

    • DOI

      10.1021/acs.joc.8b02550

    • 査読あり
  • [学会発表] Development of divergent synthetic processes to explore frontiers in natural product chemistry2019

    • 著者名/発表者名
      Hiroki Oguri
    • 学会等名
      Let’s Leap! Challenges in Organic Chemistry, Department of Chemistry, School of Science, The University of Tokyo
    • 招待講演
  • [学会発表] 二量体型アルカロイドの立体化学多様化による中分子リード創製を目指して2019

    • 著者名/発表者名
      大栗博毅
    • 学会等名
      平成30年度 文部科学省新学術領域 研究学術研究支援基盤形成 「先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会」
  • [学会発表] Stereochemical Diversificaion of Dimeric Alkaloids: Towards Integration of Natural Product Chemistry, Chemical Biology, and Supramolecular Chemistry2019

    • 著者名/発表者名
      Hiroki Oguri
    • 学会等名
      Asian Chemical Biology Initiative 2019 Myanmer Meeting
  • [学会発表] 多環性分子群の迅速合成・構造多様化を目指した合成化学的アプローチ2018

    • 著者名/発表者名
      大栗博毅
    • 学会等名
      岡山大学大学院 自然科学研究科 講演会
  • [学会発表] 元素置換戦略による抗感染症リード化合物群の創製2018

    • 著者名/発表者名
      大栗博毅
    • 学会等名
      第62回日本薬学会関東支部大会 シンポジウムS1 創薬を支える有機合成化学
  • [学会発表] 元素を変えて活路を拓くー天然物の元素置換による創薬リード迅速合成2018

    • 著者名/発表者名
      大栗博毅
    • 学会等名
      東京農工大学 新技術説明会
  • [学会発表] 生理活性天然物の迅速合成・骨格改変の新戦略2018

    • 著者名/発表者名
      大栗博毅
    • 学会等名
      第29回万有仙台シンポジウム 未来を指向した有機合成化学
  • [学会発表] 天然物の迅速合成・骨格改変による創薬候補分子群創製を目指して2018

    • 著者名/発表者名
      大栗博毅
    • 学会等名
      創薬談話会2018 次世代を担う若手のためのメディシナルケミストリーフォーラム
  • [学会発表] C2 対称型中分子アルカロイド骨格を活用する機能性分子の創製2018

    • 著者名/発表者名
      大栗博毅
    • 学会等名
      新学術領域研究「反応集積化が導く中分子戦略:高次生物機能分子の創製」第6回公開成果報告会
  • [図書] 天然有機化合物の全合成 第17章担当 天然物の骨格多様化合成による抗感染症物質創製2018

    • 著者名/発表者名
      日本化学会編 大栗博毅(分担執筆)
    • 総ページ数
      208
    • 出版者
      化学同人
    • ISBN
      978-4759813876
  • [図書] Molecular Technology, Volume 2: Life Innovation: Chapter 3 Chemical Assembly Lines for Skeletally Diverse Indole Alkaloids2018

    • 著者名/発表者名
      Hisashi Yamamato, Takashi Kato Ed. Hiroki Oguri (Chapter 3)
    • 総ページ数
      400
    • 出版者
      Wiely
    • ISBN
      978-3-527-34162-7
  • [備考] 東京農工大学大学院工学研究院応用化学部門 大栗研究室

    • URL

      http://web.tuat.ac.jp/~h_oguri/

  • [備考] 東京農工大学プレスリリース 元素を変えて誘導体創製のゲームチェンジ

    • URL

      https://www.tuat.ac.jp/outline/disclosure/pressrelease/2018/20180725_01.html

  • [産業財産権] アルカロイド骨格を有する両親媒性化合物2018

    • 発明者名
      大栗博毅,村岡貴博,土屋菜奈,笠 勇之介
    • 権利者名
      大栗博毅,村岡貴博,土屋菜奈,笠 勇之介
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2018-206817

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公開日: 2019-12-27  

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