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核酸医薬品は、抗体医薬品と低分子医薬品の双方の長所を併せもつため夢の次世代医薬品として脚光を浴びている。その一般的合成法（ホスホロアミダイト法）は高価な試薬や基質を要する。ホスホロアミダイト法の開発以来35年以上の間、世界中の研究者が新合成法開発に挑んできたが問題は未解決のままである。本申請では、マイクロフロー法を駆使してこの難題の解決に挑んだ。三塩化リンはリンと塩素から合成され、ほとんどのリン化合物の源となっている最も高活性・安価・単純な構造の化合物であるが、反応性の制御が困難なため核酸合成分野では実用性がないと見なされてきた。本申請では、この三塩化リンに焦点をあて、マイクロフロー法による反応性の制御を基盤とする亜リン酸ジエステル形成法の開発とこれを用いる中分子オリゴ核酸合成への展開を図った。
2018年度は脂肪族の1級アルコールと2級アルコールを核酸の代わりとして用いて三塩化リンに対する求核置換反応の選択性を評価した。2019年度は実際のオリゴ核酸を用いて検討を行ったところ、モデル基質のアルコールを用いての検討結果とほぼ同様の高収率で目的物が得られることを明らかにした。一方で、興味深いことに三塩化リンに対する1つ目の求核剤の反応と2つ目の求核剤の反応では後者の反応のほうが、選択性の制御が難しいことが判明した。現在のところこの原因は明らかになっていないが、求核剤としてアルコキシドを利用する方法や、一度三塩化リンを反応系中で別の中間体へ変換する手法が打開策として有効であることを既に見出しており、さらなる検討を継続している。
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