公募研究
前年度に引き続き、友岡克彦教授（九州大学）との共同研究により、含窒素環状ゆがみアルキンDACN含有ペプチド鎖とアジド含有フシコクシン誘導体間の14-3-3たんぱく質を鋳型とする無触媒Huisgen環化付加反応の位置異性体選択的な反応機構の解析を行った。分子動力学計算に基づいた考察から、主成績体を与える遷移状態を与える配座が安定である可能性が示唆された。以上のように標的たんぱく質を鋳型とするクリック反応により細胞増殖阻害活性を有する中分子化合物の合成が可能であることを明らかにし、論文発表を行った。より詳細な機構の解明に向け、単離精製したフシコクシン誘導体と無置換DACNの反応混合物について高分解NMRによる構造解析を検討中である。加えて、脱リン酸化酵素cdc25Bの基質認識表面と活性ポケットの両者を1分子認識する2座型化合物を設計し機能評価を行った。その結果、化合物の構造依存的に顕著な阻害活性を示し、cdc25Aと比較して有意な選択性を有することが明らかとなり、化合物がcdc25Bの特徴的な表面構造を特異的に認識していることが強く示唆された。さらに、鈴木孝紀教授（北海道大学）との共同研究により天然変性概日時計転写因子の阻害剤探索を実施した。その結果、たんぱく質の2量体形成とDNA結合を顕著に阻害する低分子複素環化合物を見出した。各種類縁体を用いた構造活性相関研究により、作用機序が化学的共有結合反応によるものであることが強く示唆された。この化合物は概日時計転写因子を指向したスクリーニングから見い出された阻害剤としては初めての例であり、現在論文投稿準備中である。
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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