高分子RNA医薬の中分子化戦略

2019 年度 実績報告書

• 研究領域: 反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製
• 研究課題/領域番号: 18H04398
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 阿部 洋 名古屋大学, 理学研究科, 教授 (80415067)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: siRNA / デリバリー / 光反応 / ナノテクノロジー / 中分子 / 細胞

研究実績の概要

本研究では、非活性な中分子RNAを細胞内に導入することで活性のある高分子siRNAを作り出す、細胞内ビルドアップ法を開発することを目指した。このように巧みにsiRNA前駆体を設計することにより、RNA干渉で問題となるsiRNA分子の膜透過性や免疫応答の問題を回避できると期待した。前年度までに、光切断ユニットあるいはジスルフィド構造を組み込んだ環状RNAを前駆体として用いることで、細胞膜透過性を向上させる結果が得られている。前者のsiRNA前駆体では光照射依存的に、後者は細胞内GSHによって直鎖siRNAに変換されるメカニズムを想定した。 今年度は詳細なメカニズム解析により、設計した細胞内ビルドアップメカニズムが作用しているかについて検証を行った。また、本手法の優位性を実証するデータの取得を行った。メカニズム解析では、環状siRNA前駆体作用後に生じる切断産物の解析により、細胞内で活性なsiRNAが形成されることを実証した。また、本手法はルシフェラーゼなどの人工的な系だけでなく、ApoBなどの複数の内在性遺伝子を標的とした場合にも優位性が確認された。また、導入した環境応答性リンカーに免疫原性がないことも確認した。これにより作用メカニズムの妥当性と、従来法に対する優位性の普遍性を実証できた。以上の成果をChemical Communications誌に報告した。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Quantification of native mRNA dynamics in living neurons using fluorescence correlation spectroscopy and reduction-triggered fluorescent probes (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita Hirotaka、Oikawa Ryota、Hayakawa Mayu、Tomoike Fumiaki、Kimura Yasuaki、Okuno Hiroyuki、Hatashita Yoshiki、Fiallos Oliveros Carolina、Bito Haruhiko、Ohshima Toshio、Tsuneda Satoshi、Abe Hiroshi、Inoue Takafumi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1074/jbc.RA119.010921
• [雑誌論文] Intracellular Delivery of Antisense DNA and siRNA with Amino Groups Masked with Disulfide Units (2020)
  • 著者名/発表者名: Shu Zhaoma、Ota Azumi、Takayama Yukiya、Katsurada Yuri、Kusamori Kosuke、Abe Naoko、Nakamoto Kosuke、Tomoike Fumiaki、Tada Seiichi、Ito Yoshihiro、Nishikawa Makiya、Kimura Yasuaki、Abe Hiroshi
  • 雑誌名: Chemical and Pharmaceutical Bulletin 巻: 68 ページ: 129～132
  • DOI: doi.org/10.1248/cpb.c19-00811
• [雑誌論文] Chemically synthesized circular RNAs with phosphoramidate linkages enable rolling circle translation (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto Kosuke、Abe Naoko、Tsuji Genichiro、Kimura Yasuaki、Tomoike Fumiaki、Shimizu Yoshihiro、Abe Hiroshi
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: - ページ: -
  • DOI: doi.org/10.1039/D0CC02140G
• [雑誌論文] Synthesis and Biological Evaluation of NMDI14 Derivatives as Anti-Mesothelioma Agents (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe Hiroshi、Nhung Nguyen Hong、Suzuki Koya、Kimura Yasuaki、Hirokawa Takatsugu、Murakami-Tonami Yuko
  • 雑誌名: HETEROCYCLES 巻: 100 ページ: 253～253
  • DOI: 10.3987/COM-19-14191
• [雑誌論文] Intracellular build-up RNAi with single-strand circular RNAs as siRNA precursors (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura Yasuaki、Shu Zhaoma、Ito Mika、Abe Naoko、Nakamoto Kosuke、Tomoike Fumiaki、Shuto Satoshi、Ito Yoshihiro、Abe Hiroshi
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 56 ページ: 466～469
  • DOI: 10.1039/c9cc04872c
• [雑誌論文] A robust model for quantitative prediction of the silencing efficacy of wild-type and A-to-I edited miRNAs (2019)
  • 著者名/発表者名: Tian Shen、Terai Goro、Kobayashi Yoshiaki、Kimura Yasuaki、Abe Hiroshi、Asai Kiyoshi、Ui-Tei Kumiko
  • 雑誌名: RNA Biology 巻: 17 ページ: 264～280
  • DOI: doi.org/10.1080/15476286.2019.1678364
• [雑誌論文] Translational control by secondary-structure formation in mRNA in a eukaryotic system (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Daisuke、Shimizu Saaya、Abe Naoko、Hashiya Fumitaka、Tomoike Fumiaki、Kimura Yasuaki、Abe Hiroshi
  • 雑誌名: Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 巻: 39 ページ: 195～203
  • DOI: 10.1080/15257770.2019.1671593
• [雑誌論文] N6-methyl adenosine in siRNA evades immune response without reducing RNAi activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Imaeda Akihiro、Tomoike Fumiaki、Hayakawa Mayu、Nakamoto Kosuke、Kimura Yasuaki、Abe Naoko、Abe Hiroshi
  • 雑誌名: Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 巻: 38 ページ: 972～979
  • DOI: 10.1080/15257770.2019.1641205
• [雑誌論文] Disulfide‐Unit Conjugation Enables Ultrafast Cytosolic Internalization of Antisense DNA and siRNA (2019)
  • 著者名/発表者名: Shu Zhaoma、Tanaka Iku、Ota Azumi、Fushihara Daichi、Abe Naoko、Kawaguchi Saki、Nakamoto Kosuke、Tomoike Fumiaki、Tada Seiichi、Ito Yoshihiro、Kimura Yasuaki、Abe Hiroshi
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 58 ページ: 6611～6615
  • DOI: 10.1002/anie.201900993
• [雑誌論文] A Covalent Inhibitor for Glutathione S ‐Transferase Pi (GSTP 1‐1 ) in Human Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Shishido Yuko、Tomoike Fumiaki、Kuwata Keiko、Fujikawa Haruka、Sekido Yoshitaka、Murakami‐Tonami Yuko、Kameda Tomoshi、Abe Naoko、Kimura Yasuaki、Shuto Satoshi、Abe Hiroshi
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 20 ページ: 900～905
  • DOI: 10.1002/cbic.201800671
• [学会発表] 核酸医薬のための分子デザイン (2020)
  • 著者名/発表者名: 阿部 洋
  • 学会等名: 第415回 CBI学術講演会「広がりゆく核酸医薬」
  • 招待講演
• [学会発表] 二次構造形成によるmRNAの翻訳反応制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川口 大輔、清水 沙彩、阿部 奈保子、友池 史明、木村 康明、阿部 洋
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第14回年会
• [学会発表] 新規核酸ケミカルライゲーション反応の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小久保 建吾、山岡 和樹、中本 航介、友池 史明、木村 康明、阿部 洋
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第14回年会
• [学会発表] Membrane Permeable Oligonucleotides based on Disulfide Unit (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhaoma Shu, Iku Tanaka, Azumi Ota, Fumiaki Tomoike, Naoko Abe, Hiroshi Abe
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第14回年会
• [学会発表] ケミカルライゲーション法による環状RNAの構築とその翻訳評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中本航介、阿部奈保子、阿部洋
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第14回年会
• [学会発表] Shape Design of RNA Molecule Provides General Functions (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Abe
  • 学会等名: Core-to-Core and GTR Symposium on Elements Function for transformative Catalysis and Materials
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Synthetic oligonucleotides for gene silencing method (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Abe
  • 学会等名: China Trends in Nucleic Acid (TINA) 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Synthetic Oligonucleotide for Drug Discovery (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Abe
  • 学会等名: NU-UoE JD and JSPS Core-to-Core Joint-Workshop on "New Horizons in Chemistry and Materials Science"
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular Design of mRNA improving translation reaction (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Abe
  • 学会等名: CISNAC2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular Design of mRNA improving translation reaction (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Abe
  • 学会等名: the 9th Inter national Conference on Nucleic Acid-Protein Chemical and Structural Biology for Drug Discovery at Sichuan University, China, August 13th-16th, 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Nano-structured RNA for drug discovery (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Abe
  • 学会等名: China NANO 2019, 8th International Conference on Nanoscience and Technology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] RNAの形状デザインに基づく機能設計 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿部 洋
  • 学会等名: 名古屋市立大学薬学部、薬学会東海支部特別講演会、2019年4月24日
  • 招待講演
• [学会発表] 迅速に細胞質分布するアンチセンス核酸・siRNAの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿部 洋
  • 学会等名: 新学術領域研究 第 8 回成果報告会 京都大学桂キャンパス船井晢良記念講堂 2019年5月31日
  • 招待講演
• [学会発表] 生命をだまして薬をつくる (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿部 洋
  • 学会等名: 第29回 名古屋大学理学部懇話会 2019年6月16日
  • 招待講演
• [学会発表] タンパク合成を効率化するめのｍRNAの分子デザイン (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿部 洋
  • 学会等名: 協和キリンセミナー 東京 町田 2019年9月24日
  • 招待講演
• [学会発表] 人工核酸による翻訳機能制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿部 洋
  • 学会等名: 先端化学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] RNA 創薬 ―生命をだまして薬をつくるー (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿部 洋
  • 学会等名: 愛知サイエンスフェステバル
  • 招待講演
• [図書] 化学 Vol.74 No.8 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿部洋, 木村康明, Shu Zhaoma
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 化学同人