連続反応の集積化を基盤とする不斉分子変換プロセス

2019 年度 実績報告書

• 研究領域: 反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製
• 研究課題/領域番号: 18H04412
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 滝澤 忍 大阪大学, 産業科学研究所, 准教授 (50324851)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: フロー合成 / 機械学習 / 有機分子触媒 / ドミノ反応 / 不斉反応 / ガウス過程回帰 / 多機能触媒 / 四置換炭素

研究実績の概要

これまでバナジウム金属触媒、酸塩基型有機分子触媒、及び金属・有機分子ハイブリッド触媒等の多機能不斉触媒の開発に成功している。これら触媒を活用することで、光学活性オキサヘリセンや連続キラル四置換炭素を含む複素環、軸性キラリティーを有するアルカロイドなど、ラセミ体として得るのも困難な複雑化合物の短工程合成を可能としている。これら反応を効率的に促進するには、触媒を構成する複数の活性化部位による反応基質の多点配向制御が重要であり、酵素的作用機序を持つ不斉触媒としての知見も数多く得ている。
本研究では、多機能触媒が促進する連続反応を集積化し、バッチ法では合成が困難な多置換・多官能性キラル骨格の触媒的かつエナンチオ選択的構築法を開拓を目指した。複雑な多成分連結反応をマイクロフロー合成に組み込むことで、生物活性天然物や医薬原料の供給に有効な実用的不斉分子変換法の確立を目指した。
本年度は、フロー合成を用いた有機分子触媒によるエナンチオ選択的なドミノ反応の開発を行った。反応開発では、網羅的なスクリーニングや試行錯誤が必要とされ、膨大な時間やコストがかかることから迅速な最適化手法の開発が強く望まれている。特にフロー合成では、流速、管径、管長等、最適化すべき要素が増えるため、複雑な化合物を合成する「精密フロー合成」は困難とされていた。今回、機械学習法の1つであるガウス過程回帰法を新規反応開発の反応条件探索に活用することで、従来法に比べ大幅に少ない実験数で精密フロー合成の条件最適化に成功した。バリン由来のレアメタルフリー触媒を用いることで、わずか30秒で、複数の不斉中心を有する複素環化合物が原子効率100%（廃棄物ゼロ）で得られた。本研究は、世界初の機械学習法を活用した精密フロー合成および有機分子触媒による不斉反応プロセスである。この研究により、ファインケミカル類の開発研究の効率化が期待される。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Bielefeld大学(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Bielefeld大学
• [雑誌論文] Exploration of flow reaction conditions using machine-learning for enantioselective organocatalyzed Rauhut?Currier and [3+2] annulation sequence (2020)
  • 著者名/発表者名: Kondo Masaru、Wathsala H. D. P.、Sako Makoto、Hanatani Yutaro、Ishikawa Kazunori、Hara Satoshi、Takaai Takayuki、Washio Takashi、Takizawa Shinobu、Sasai Hiroaki
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 56 ページ: 1259～1262
  • DOI: 10.1039/c9cc08526b
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enantioselective One‐pot Synthesis of 3‐Azabicyclo[3.1.0]hexanes via Allylic Substitution and Oxidative Cyclization (2020)
  • 著者名/発表者名: Chaki Bijan Mohon、Takenaka Kazuhiro、Zhu Linpeng、Tsujihara Tetsuya、Takizawa Shinobu、Sasai Hiroaki
  • 雑誌名: Advanced Synthesis & Catalysis 巻: 362 ページ: 1537～1547
  • DOI: 10.1002/adsc.202000044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organocatalytic Synthesis of Highly Functionalized Heterocycles by Enantioselective aza-Morita-Baylis-Hillman-Type Domino Reactions (2020)
  • 著者名/発表者名: Takizawa Shinobu
  • 雑誌名: Chemical and Pharmaceutical Bulletin 巻: 68 ページ: 299～315
  • DOI: 10.1248/cpb.c19-00900
  • 査読あり
• [雑誌論文] Room‐Temperature, Metal‐Free, and One‐Pot Preparation of 2 H ‐Indazoles through a Mills Reaction and Cyclization Sequence (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondo Masaru、Takizawa Shinobu、Jiang Yuzhao、Sasai Hiroaki
  • 雑誌名: Chemistry - A European Journal 巻: 25 ページ: 9866～9869
  • DOI: 10.1002/chem.201902242
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chiral Dinuclear Vanadium Complex-Mediated Oxidative Coupling of Resorcinols (2019)
  • 著者名/発表者名: Sako Makoto、Aoki Takanori、Zumbragel Nadine、Schober Lukas、Groger Harald、Takizawa Shinobu、Sasai Hiroaki
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 84 ページ: 1580～1587
  • DOI: 10.1021/acs.joc.8b02494
  • 査読あり
• [学会発表] Short Step Synthesis of Chiral Spirooxindoles via Sequential Reactions (2020)
  • 著者名/発表者名: Tin Zar Aye, Matsuyama, N.; Mattan, I.; Kondo, M.; Takizawa, S.; Sasai
  • 学会等名: The 23rd SANKEN International Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Machine‐learning assisted efficient exploration of suitable flow reaction conditions for organocatalyzed domino reaction (2020)
  • 著者名/発表者名: Kondo, M.; Wathsala, H. D. P.; Sako, M.; Hanatani, Y.; Ishikawa, K.; Hara, S.; Takaai, T.; Washio, T.; Takizawa, S.; Sasai, H.
  • 学会等名: The 23rd SANKEN International Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Chiral Dinuclear Vanadium Complex-mediated Oxidative Coupling of Resorcinols (2019)
  • 著者名/発表者名: Sako, M.; Aoki, T.; Zumbragel, N.; Schober, L.; Groger, H.; Takizawa, S.; Sasai, H.
  • 学会等名: THE 47th NAITO CONFERENCE ON C-H Bond Activation and Transformation
  • 国際学会
• [学会発表] Facile Enantioselective Synthesis of Hetero[9]helicenes Using Redox/acid Cooperative Catalysts (2019)
  • 著者名/発表者名: Sako, M.; Tamori, Y.; Higashida, K.; Takizawa, S.; Sasai,
  • 学会等名: 31st International Symposium on Chirality
  • 国際学会
• [学会発表] Organocatalytic Umpolung Michael Process: Synthesis of Highly Functionalized Ketones Bearing a Chiral Quaternary Carbon Center (2019)
  • 著者名/発表者名: Hanatani, Y.; Kondo, M.; Takizawa, S.; Sasai, H.
  • 学会等名: 31st International Symposium on Chirality
  • 国際学会
• [学会発表] Development of Vanadium-catalyzed Organic Reaction in Water (2019)
  • 著者名/発表者名: Sako, M.; Zumbragel, N.; Takiishi, T.; Schober, S.; Groger, H.; Takizawa, S.; Sasai, H.
  • 学会等名: The 4th International Symposium on Process Chemistry
  • 国際学会
• [学会発表] AI-Assisted Optimization for Synthesis of Spirooxindole Analogues via Enantioselective Domino Reaction in Flow System (2019)
  • 著者名/発表者名: Wathsala, H. D. P.; Kondo, M.; Sako, M.; Hanatani, Y.; Hara, S.; Ishikawa, K.; Takaai, T.; Washio, T.; Takizawa, S.; Sasai, H
  • 学会等名: The 4th International Symposium on Process Chemistry
  • 国際学会
• [学会発表] Asymmetric Synthesis of Spirooxindoles via Pictet-Spengler Reaction, Oxidative and Wagner-Meerwein Rearrangement (2019)
  • 著者名/発表者名: Tin Zay Aye; Matsuyama, N.; Kondo, M.; Takizawa, S.; Sasai, H.
  • 学会等名: International Congress on Pure and Applied Chemistry (ICPAC) Yangon 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Enantioselective Synthesis of Highly Functionalized Heterocycles via Organocatalyzed Domino Reactions (2019)
  • 著者名/発表者名: Takizawa, S.; Sako, M.; Wathsala, H. D. P.; Hanatani, Y.; Furukawa, T.; Matsuyama, N.; Tin Zar Aye; Sasai, H.
  • 学会等名: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Facile Synthesis of Chiral Spirooxindoles via Pictet-Spengler/Oxidative Rearrangement (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama, N.; Kondo, M.; Tin Zar Aye, Takizawa, S.; Sasai, H
  • 学会等名: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Chiral Vanadium Complex-catalyzed Enantioselective Oxidative Hetero-coupling Reactions of Arenols (2019)
  • 著者名/発表者名: Higashida, K.; Sako, M.; Takizawa, S.; Sasai, H.
  • 学会等名: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Room-Temperature, Metal-Free and One-Pot Preparation of 2H-indazoles via a Mills Reaction and Cyclization Sequence (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondo, M.; Takizawa, S.; Jiang, Y.; Sasai, H.
  • 学会等名: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Development of Umpolung Michael Reaction of Alkynyl Acid Esters (2019)
  • 著者名/発表者名: Hanatani, Y.; Kondo, M.; Furukawa, T.; Sako, M.; Takizawa, S.; Sasai, H.
  • 学会等名: ISONIS-12, ISMMS-5, ICAMS-2, and ICSFC; 12th International Joint Symposium on Synthetic Organic Chemistry
  • 国際学会
• [学会発表] Efficient Prediction of Flow Reaction Conditions Using Machine-Learning for Enantioselective Domino Reaction (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondo, M.; Wathsala, H. D. P.; Sako, M.; Hanatani, U.; Ishikawa, K.; Hara, S.; Takaai, T.; Washio, T.; Takizawa, S.; Sasai, H.
  • 学会等名: 13th International CeBiTec Symposium - Multi-Step Syntheses in Biology & Chemistry, An International Young Investigator Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Chiral Vanadium Complex-mediated oxa-Piancatelli Reaction and Pictet-Spengler Reaction/Aromatization Sequence (2019)
  • 著者名/発表者名: Sako, M.; Schober, L.; Takiishi, T.; Groger, H.; Takizawa, S.; Sasai, H.
  • 学会等名: 13th International CeBiTec Symposium - Multi-Step Syntheses in Biology & Chemistry, An International Young Investigator Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Enantioselective Organocatalytic Synthesis of 1,3-Disubstituted Isoindolines by Betti/Azamichael Sequence (2019)
  • 著者名/発表者名: Wathsala, H. D. P.; Sako, M.; Abozeid, M. A.; Kishi, K.; Hirata, S.; Murai, K.; Fujioka, H.; Takizawa, S. Sasai, H.
  • 学会等名: 13th International CeBiTec Symposium - Multi-Step Syntheses in Biology & Chemistry, An International Young Investigator Conference
  • 国際学会
• [備考] 大阪大学産業科学研究所 機能物質化学研究分野 ホームページ
  • URL: http://www.sanken.osaka-u.ac.jp/labs/soc/socmain.html
• [備考] 滝澤忍 GoogleScholar
  • URL: https://scholar.google.co.jp/citations?hl=ja&user=Ern4ObsAAAAJ
• [備考] 滝澤忍 researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/read0068650