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2019 年度 実績報告書

海洋天然物と細胞骨格タンパク 質との化学コミュニケーション の解析と応用

公募研究

研究領域化学コミュニケーションのフロンティア
研究課題/領域番号 18H04606
研究機関筑波大学

研究代表者

木越 英夫  筑波大学, 数理物質系(副学長), 副学長 (90169839)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2020-03-31
キーワードアプリロニンA / 抗腫瘍性 / スウィンホライドA / ハイブリッド / 活性アナログ
研究実績の概要

海洋天然物アプリロニン類は、海洋動物アメフラシから当研究グループにより単離された新規マクロリド化合物であり、その抗腫瘍性は既存の抗がん剤を大きく上回る。我々は、アプリロニン独特の強力な抗腫瘍性は、アプリロニン-アクチン複合体が、細胞骨格タンパク質のチューブリンとの三元複合体を形成することに起因することを明らかにした。しかしながら、天然からの供給量が極めて限られており、17個の不斉中心を持ち分子量1000を越える本化合物自身を用いてのさらなるケミカルバイオロジー研究は、サンプル供給の面から制限されていた。
そこで、活性アナログの創生を目指して、これまでの構造活性相関研究の結果からアプリロニンAのチューブリンとの結合に必須のマクロラクトン部分とアプリロニンAよりも簡単な構造でアクチンと結合できるスウィンホライドAの側鎖部を連結したハイブリッド・アナログを設計し、アプリロニンA全合成の知見を活用して合成した。この化合物は、天然のアプリロニンAと同程度のアクチン脱重合活性とアクチンの共存下でのチューブリン重合阻害活性を持つとともに、天然品と同程度の腫瘍細胞増殖阻害活性を示した。さらに、その合成においては、天然物よりも大幅に工程数を削減することができ、今後のケミカルバイオロジー研究に有用な活性アナログを開発できた。さらに、他のアクチン脱重合天然物の側鎖部を利用したハイブリッド・アナログの開発を進めている。
さらに構造を単純化した活性アナログを開発するために、マクロラクトン部のうち活性に必須であることが判明している部分だけに絞ったアナログを設計・合成し、その活性を検討したが、大環状構造を省略することはできないことがわかった。さらに、複合体の検出と構造解析に使用できる新たなLA-LDI用タグの開発を進めている(共同研究者:北将樹(名大院農、A02班)ら)。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (22件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (15件) 図書 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Anti-inflammatory marine cyclic peptide stylissatin A and its derivatives inhibit differentiation of murine preadipocytes2019

    • 著者名/発表者名
      Zhang Menghua、Sunaba Taiki、Sun Yiting、Sasaki Kazunori、Isoda Hiroko、Kigoshi Hideo、Kita Masaki
    • 雑誌名

      Chemical Communications

      巻: 55 ページ: 5471~5474

    • DOI

      10.1039/C9CC02517K

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis and Biological Activities of Aplyronine A Analogues toward the Development of Antitumor Protein?Protein Interaction Inducers between Actin and Tubulin: Conjugation of the C1?C9 Macrolactone Part and the C24?C34 Side Chain2019

    • 著者名/発表者名
      Futaki Kentaro、Takahashi Momoko、Tanabe Kenta、Fujieda Akari、Kigoshi Hideo、Kita Masaki
    • 雑誌名

      ACS Omega

      巻: 4 ページ: 8598~8613

    • DOI

      10.1021/acsomega.9b01099

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Total synthesis of (?)-aplaminal by Buchwald?Hartwig cross-coupling of an aminal2019

    • 著者名/発表者名
      Ohyoshi Takayuki、Akemoto Kei、Taniguchi Ayaka、Ishihara Takuma、Kigoshi Hideo
    • 雑誌名

      New Journal of Chemistry

      巻: 43 ページ: 18442~18444

    • DOI

      10.1039/c9nj04743c

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Toward the Synthesis of Yuzurimine-Type Alkaloids: Stereoselective Construction of the Heterocyclic Portions of Deoxyyuzurimine and Macrodaphnine2019

    • 著者名/発表者名
      Hayakawa Ichiro、Nagatani Ryosuke、Ikeda Masaki、Yoo Dong-eun、Saito Keita、Kigoshi Hideo、Sakakura Akira
    • 雑誌名

      Organic Letters

      巻: 21 ページ: 6337~6341

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.9b02232

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structure?Activity Relationship Study of Gatastatin Based on the Topliss Tree Approach2019

    • 著者名/発表者名
      Hayakawa Ichiro、Kigoshi Hideo、Shioda Shuya、Chinen Takumi、Usui Takeo
    • 雑誌名

      HETEROCYCLES

      巻: 99 ページ: 238~238

    • DOI

      10.3987/COM-18-S(F)16

    • 査読あり
  • [学会発表] 細胞毒性物質ヒペルラロンAの合成研究2020

    • 著者名/発表者名
      三次啓介、大好孝幸、木越英夫
    • 学会等名
      日本化学会第100春季年会(2020)
  • [学会発表] 細胞毒性マクロライド・サイトファイシン B の合成研究2020

    • 著者名/発表者名
      野口智成、宮﨑悠斗、大好孝幸、木越英夫
    • 学会等名
      日本化学会第100春季年会(2020)
  • [学会発表] 新規アクチン脱重合分子の開拓研究2020

    • 著者名/発表者名
      菊地いまり、大好孝幸、木越英夫
    • 学会等名
      日本化学会第100春季年会(2020)
  • [学会発表] 海洋産ステロイド swinhoeisterol A の合成研究2020

    • 著者名/発表者名
      趙毅文、高野敦弘、大好孝幸、木越英夫
    • 学会等名
      日本化学会第100春季年会(2020)
  • [学会発表] Synthetic study of aplysiasecosterol A, a marine 9,11-secosteroid2020

    • 著者名/発表者名
      TANO, Hikaru; HOSONO, Shu; OHYOSHI, Takayuki; KIGOSHI, Hideo
    • 学会等名
      日本化学会第100春季年会(2020)
  • [学会発表] スクアレンオキシド誘導体と求核試薬との反応2020

    • 著者名/発表者名
      TRAN NGOC LINH・稲見有莉・岡村真未・富永健 一・有村隆志・木越英夫
    • 学会等名
      日本化学会第100春季年会(2020)
  • [学会発表] リガンド解離型ピレンプローブを用いたリガンド結合様式の解 析2020

    • 著者名/発表者名
      荒井厚志・小幡紘平・服部 篤紀・渡邊 礼・胡 亜萍・飯尾啓太・米田耕三・木越英夫・北 将 樹
    • 学会等名
      日本化学会第100春季年会(2020)
  • [学会発表] Stylissatin A の抗炎症および抗肥満活性の作用機序の解明2020

    • 著者名/発表者名
      張夢華, 砂場大輝, Yiting Sun, 柴田貴広, 佐々木一憲, 礒田博子, 木越英夫, 北将樹
    • 学会等名
      日本化学会第100春季年会(2020)
  • [学会発表] 海洋天然物 siladenoserinol A 誘導体の合成研究2020

    • 著者名/発表者名
      羽野航平・杉山良幸・土井隆行・吉田将人・木越英夫
    • 学会等名
      日本化学会第100春季年会(2020)
  • [学会発表] 生物活性リポペプチド Viridamide 類の合成研究2020

    • 著者名/発表者名
      吉田将人、城 智憲、木越英夫
    • 学会等名
      日本化学会第100春季年会(2020)
  • [学会発表] 27 員環デプシペプチド Lagunamide C の合成研究2020

    • 著者名/発表者名
      吉田将人、萩元海月、木越英夫
    • 学会等名
      日本化学会第100春季年会(2020)
  • [学会発表] 抗菌活性環状ペプチド Hytramycin 類の合成研究2020

    • 著者名/発表者名
      稲葉哲也、吉田将人、木越英夫
    • 学会等名
      日本化学会第100春季年会(2020)
  • [学会発表] 食虫動物トガリネズミ由来の麻痺性神経毒ペプチドの構造と生物活性2020

    • 著者名/発表者名
      森田真布, 武仲敏子, 別所学, Maturana D. Andres, 木越英夫, 大舘智志, 上村大輔, 北将樹
    • 学会等名
      日本農芸化学会2020年度大会
  • [学会発表] α-ピロンポリフェノール類の合成と構造活性相関研究2019

    • 著者名/発表者名
      三次啓介、樋熊竜也、市村文孝、吉田将人、大好孝幸、木越英夫
    • 学会等名
      第61回天然有機化合物討論会
  • [学会発表] Stylissatin Aの抗炎症及び抗肥満活性に関する研究2019

    • 著者名/発表者名
      張夢華, 砂場大輝, Yiting Sun, 柴田貴広, 佐々木一憲, 礒田博子, 木越英夫,北将樹
    • 学会等名
      第61回天然有機化合物討論会
  • [図書] The Discovery and Utility of Chemical Probes in Target Discovery; eds. Paul Brennan, Saleta Vazquez Rodriguez2020

    • 著者名/発表者名
      Masaki Kita, Hideo Kigoshi
    • 総ページ数
      300
    • 出版者
      The Royal Society of Chemistry
    • ISBN
      9781788015899
  • [産業財産権] 質量分析用プローブ2019

    • 発明者名
      北将樹,木越英夫
    • 権利者名
      国立大学法人名古屋大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2019-119846

URL: 

公開日: 2021-01-27  

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