化学物質の薬効・副作用発現を予測するプラットフォームの確立

2018 年度 実績報告書

• 研究領域: 化学コミュニケーションのフロンティア
• 研究課題/領域番号: 18H04616
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 金子 周司 京都大学, 薬学研究科, 教授 (60177516)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 化学構造 / 薬理作用 / モデルフリー / 機械学習

研究実績の概要

リガンドの薬理作用プロファイルからヒトでの薬効・副作用を高精度で予測することは、医薬品の開発成功率を高める上でも、重大な薬害を未然に防ぐという点でも重要であるが、未だ実現されていない。米国FDAでは、どの医薬品を使った患者でどのような有害事象（副作用）が発生したか、という何百万件ものレポートを集積し公開している（FAERS）。
本研究では、新規化合物の薬理作用予測モデルを構築し、世界最大の薬物副作用データベースであるFAERSと組み合わせることで、新規リガンドのヒトでの薬効・副作用を予測する統合解析プラットフォームを確立する。
当初計画に沿って、本年度は下記の項目を実施した。
1. 化学構造のみから薬理作用を予測するモデルを開発するため、グラフ畳込みネットワークによる特徴量抽出法を導入し、ChEMBLに含まれる薬理作用データの予測性能を基に、ネットワーク構造の最適化を行った。最適化した構造のネットワークを用いることで、抗うつ薬の作用標的であるセロトニントランスポーター、および依存性薬物の作用標的であるドパミントランスポーターへの親和性を高精度で予測することに成功した。
2. 薬物の作用標的となる各受容体・トランスポーターに対して高い親和性を示す新規化合物を得るため、Drug-likeな化学構造を自動生成するプログラムを導入し、生成された化学構造を上記の予測モデルへと入力し各標的への親和性を予測した。その結果、セロトニントランスポーター、ドパミントランスポーターそれぞれに対する予測IC50/Kiが1 nMを下回る新規構造を複数得ることに成功した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初計画通り、医薬品の受容体への作用強度を予測可能なモデルの構築に成功していること、抗うつ薬として作用し得る可能性のある新規化合物を複数同定することに成功していることから、概ね順調に進展していると考える。

今後の研究の推進方策

当初計画に基づき、ChEMBLに含まれる薬物標的のそれぞれに対する作用予測モデルを作製するとともに、作製したモデルを用いてFAERSに含まれる化合物の薬理作用の予測を行う。さらに、FAERSの解析データを元に各化合物の副作用発現確率・薬効発現確率を算出し、上記の薬理作用情報と併せて解析することで、研究目的を達成する。

研究成果

• [雑誌論文] An Adenosine A2A Receptor Antagonist Improves Multiple Symptoms of Repeated Quinpirole-Induced Psychosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Asaoka, Naoya Nishitani, Haruko Kinoshita, Yuma Nagai, Hikari Hatakama, Kazuki Nagayasu, Hisashi Shirakawa, Takayuki Nakagawa, Shuji Kaneko
  • 雑誌名: eNeuro 巻: 6 ページ: 0366-18.2019.
  • DOI: 10.1523/ENEURO.0366-18.2019.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Manipulation of dorsal raphe serotonergic neurons modulates active coping to inescapable stress and anxiety-related behaviors in mice and rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Naoya Nishitani, Kazuki Nagayasu, Nozomi Asaoka, Mayumi Yamashiro, Chihiro Andoh, Yuma Nagai, Haruko Kinoshita, Hiroyuki Kawai, Norihiro Shibui, Beihui Liu, James Hewinson, Hisashi Shirakawa, Takayuki Nakagawa, Hitoshi Hashimoto, Sergey Kasparov, Shuji Kaneko
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 44 ページ: 721-732
  • DOI: doi: 10.1038/s41386-018-0254-y.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TRPM2 confers susceptibility to social stress but is essential for behavioral flexibility. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chihiro Andoh, Naoya Nishitani, Emina Hashimoto, Yuma Nagai, Keizo Takao, Tsuyoshi Miyakawa, Takayuki Nakagawa, Yasuo Mori, Kazuki Nagayasu, Hisashi Shirakawa, Shuji Kaneko
  • 雑誌名: Brain Res. 巻: 1704 ページ: 68-77
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2018.09.031.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPM2 Exacerbates Central Nervous System Inflammation in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Increasing Production of CXCL2 Chemokines. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masato Tsutsui, Ryo Hirase, Sakie Miyamura, Kazuki Nagayasu, Takayuki Nakagawa, Yasuo Mori, Hisashi Shirakawa, Shuji Kaneko
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 38 ページ: 8484-8495
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2203-17.2018.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The impact of mouse strain-specific spatial and temporal immune responses on the progression of neuropathic pain (2018)
  • 著者名/発表者名: Koichi Isami, Satoshi Imai, Asami Sukeishi, Kazuki Nagayasu, Hisashi Shirakawa, Takayuki Nakagawa, Shuji Kaneko
  • 雑誌名: Brain Behav Immun. 巻: 74 ページ: 121-132
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2018.08.013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPA1 sensitization during diabetic vascular impairment contributes to cold hypersensitivity in a mouse model of painful diabetic peripheral neuropathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Haruka Hiyama, Yuichi Yano, Kanako So, Satoshi Imai, Kazuki Nagayasu, Hisashi Shirakawa, Takayuki Nakagawa, Shuji Kaneko
  • 雑誌名: Mol Pain. 巻: 14 ページ: 1744806918789
  • DOI: 10.1177/1744806918789812.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neurotropin inhibits neuronal activity through potentiation of sustained Kv currents in primary cultured DRG neurons. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kawai, Nozomi Asaoka, Takahito Miyake, Kazuki Nagayasu, Takayuki Nakagawa, Hisashi Shirakawa, Shuji Kaneko
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 137 ページ: 313-316
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.05.005.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRPV4 is functionally expressed in oligodendrocyte precursor cells and increases their proliferation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kana Ohashi, Ayane Deyashiki, Takahito Miyake, Kazuki Nagayasu, Koji Shibasaki, Hisashi Shirakawa, Shuji Kaneko
  • 雑誌名: Pflugers Arch. 巻: 470 ページ: 705-716
  • DOI: 10.1007/s00424-018-2130-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPM2 Channel Aggravates CNS Inflammation and Cognitive Impairment via Activation of Microglia in Chronic Cerebral Hypoperfusion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Jun Miyanohara, Masashi Kakae, Kazuki Nagayasu, Takayuki Nakagawa, Yasuo Mori, Ken Arai, Hisashi Shirakawa, Shuji Kaneko
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 38 ページ: 3520-3533
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2451-17.2018.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 臨床エビデンスに基づくドラッグ・リポジショニングと創薬標的の発見 (2019)
  • 著者名/発表者名: 金子周司
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Role of TRPA1 in ischemia/reperfusion-induced painful dysesthesia and oxaliplatin-induced cold hypersensitivity (2018)
  • 著者名/発表者名: Shuji Kaneko
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Exploration of the Molecular Mechanism of Side Effects (2018)
  • 著者名/発表者名: Shuji Kaneko
  • 学会等名: Systems Pharmacology and Artificial Intelligence (AI) based on Real World "Big" Data
  • 国際学会 / 招待講演