天然・合成ケミカルツール分子を利用した四重鎖核酸の統合機能解析

2019 年度 実績報告書

• 研究領域: 化学コミュニケーションのフロンティア
• 研究課題/領域番号: 18H04633
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 清宮 啓之 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 分子生物治療研究部, 部長 (50280623)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: グアニン４重鎖 / テロメア / 天然化合物 / バイオプローブ / オミクス解析 / 化学シグナル

研究実績の概要

放線菌Streptomyces anulatus由来の強力なG4安定化物質（G4リガンド）であるテロメスタチンおよびその合成誘導体、ならびにこれらと母核構造の異なるG4リガンドPhen-DC3を処理したヒト細胞について、G4および核内DNA損傷フォーカスの定量解析、GeneChipマイクロアレイによる網羅的遺伝子発現解析および変動パスウェイ解析を実施し、G4の安定化に伴う細胞内応答パターンを包括的に捉えた多層データベースを拡充した。網羅的遺伝子発現解析では、多くのリガンドおよび細胞に共通してミトコンドリアゲノム由来遺伝子群への影響が検出された。ミトコンドリアゲノムにはG4形成配列が豊富に存在し、同ゲノム由来遺伝子の発現変動はG4リガンドの選択的な薬力学効果を示すバイオマーカーとなる可能性が示唆された。なお、G4リガンドを処理した細胞において、ミトコンドリアの形態および機能に顕著な変化は認められなかった。一方、G4リガンドの増殖阻害効果が顕著に現れた膵がん細胞株に着目し、G4リガンド処理によって発現変動するタンパク質を網羅同定した。発現低下したタンパク質をコードする遺伝子のセンス鎖には、G4形成配列が有意に多く含まれていた。このことから、転写されたRNA上のG4がリガンドで安定化され、翻訳の障害となる可能性が示唆された。また、本領域A03班の「化学シグナルの統合解析法」に関する成果として、JFCR_LinCAGE遺伝子発現データベースなどの化合物プロファイリング技術を活用し、患者由来胃がん細胞のCD44陽性がん幹細胞画分の生存因子として上皮増殖因子受容体（EGFR）を同定することに成功した。さらにシングルセルRNA解析により、患者由来胃がん細胞の生存因子としてアルデヒド脱水素酵素ALDH1A3を同定した。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Universite Claude Bernard Lyon1(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: Universite Claude Bernard Lyon1
• [雑誌論文] G-quadruplex in cancer biology and drug discovery. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi C, Seimiya H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: In press ページ: N/A
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.03.178
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and Discovery of an Orally Efficacious Spiroindolinone-Based Tankyrase Inhibitor for the Treatment of Colon Cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirai F, Mizutani A, Yashiroda Y, Tsumura T, Kano Y, Muramatsu Y, Chikada T, Yuki H, Niwa H, Sato S, Washizuka K, Koda Y, Mazaki Y, Jang MK, Yoshida H, Nagamori A, Okue M, Watanabe T, Kitamura K, Shitara E, Honma T, Umehara T, et al.
  • 雑誌名: J Med Chem 巻: 63 ページ: 4183-4204
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00045
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALDH1A3-mTOR axis as a therapeutic target for anticancer drug-tolerant persister cells in gastric cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Mashima T, Kawata N, Kumagai K, Migita T, Sano T, Mizunuma N, Yamaguchi K, Seimiya H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 111 ページ: 962-973
  • DOI: 10.1111/cas.14316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tankyrase Inhibitors Target Colorectal Cancer Stem Cells via AXIN-Dependent Downregulation of c-KIT Tyrosine Kinase. (2020)
  • 著者名/発表者名: Jang MK, Mashima T, Seimiya H.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 19 ページ: 765-776
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0668
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epidermal growth factor receptor mRNA expression: A potential molecular escape mechanism from regorafenib. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsusaka S, Hanna DL, Ning Y, Yang D, Cao S, Berger MD, Miyamoto Y, Suenaga M, Dan S, Mashima T, Seimiya H, Zhang W, Lenz HJ.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 111 ページ: 441-450
  • DOI: 10.1111/cas.14273
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tankyrase promotes primary precursor miRNA processing to precursor miRNA. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizutani A, Seimiya H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 52 ページ: 945-951
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.11.191
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase I study to determine the maximum tolerated dose of trifluridine/tipiracil and oxaliplatin in patients with refractory metastatic colorectal cancer: LUPIN study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Suenaga M, Wakatsuki T, Mashima T, Ogura M, Ichimura T, Shinozaki E, Nakayama I, Osumi H, Ota Y, Takahari D, Chin K, Seimiya H, Yamaguchi K.
  • 雑誌名: Invest New Drugs 巻: 38 ページ: 111-119
  • DOI: 10.1007/s10637-019-00749-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] From the wings to the center stage of chromosomes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Seimiya H.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 294 ページ: 17723-17724
  • DOI: 10.1074/jbc.H119.011587
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In silico chemical screening identifies epidermal growth factor receptor as a therapeutic target of drug-tolerant CD44v9-positive gastric cancer cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mashima T, Iwasaki R, Kawata N, Kawakami R, Kumagai K, Migita T, Sano T, Yamaguchi K, Seimiya H.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 121 ページ: 846-856
  • DOI: 10.1038/s41416-019-0600-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of Novel Spiroindoline Derivatives as Selective Tankyrase Inhibitors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shirai F, Tsumura T, Yashiroda Y, Yuki H, Niwa H, Sato S, Chikada T, Koda Y, Washizuka K, Yoshimoto N, Abe M, Onuki T, Mazaki Y, Hirama C, Fukami T, Watanabe H, Honma T, Umehara T, Shirouzu M, Okue M, Kano Y, Watanabe T, et al.
  • 雑誌名: J Med Chem 巻: 62 ページ: 3407-3427
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01888
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meeting report of the 14th Japan-Korea joint symposium on cancer and aging research: current status of translational research and approaches to precision medicine. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sueoka E, Watanabe T, Mashima T, Shirakami Y, Komori A, Matsuo K, Yoshikawa HY, Cho KA, Park TJ, Seimiya H, Kim EG, Suganuma M, Chung J.
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol 巻: 145 ページ: 1263-1271
  • DOI: 10.1007/s00432-019-02887-2
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Telomere as the starting point of anticancer drug discovery (2020)
  • 著者名/発表者名: Seimiya H.
  • 学会等名: LyonSE&N - ELyT Workshop 2020
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腫瘍形成におけるインターフェロン標的遺伝子ISG15の機能解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 犬山慶輔、 岡本啓治、右田敏郎、藤原理恵、清宮啓之
  • 学会等名: 文部科学省新学術領域研究 学術研究支援基盤形成 先端モデル動物支援プラットフォーム 2019年度成果発表会
• [学会発表] Tankyrase and G-quadruplex as molecular targets for cancer therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Seimiya H.
  • 学会等名: 第25回日本遺伝子細胞治療学会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Telomere as the starting point of anticancer drug discovery (2019)
  • 著者名/発表者名: Seimiya H.
  • 学会等名: The 7th Symposium, RIKEN-Max Planck Joint Research Center
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 四重鎖核酸ケモプローブに対する細胞応答の解明とがん創薬への応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Crossroads of telomere biology and cancer drug discovery (2019)
  • 著者名/発表者名: Seimiya H.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会コアシンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ケミカルツールを利用した四重鎖核酸の統合機能解析とその応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 化学コミュニケーションのフロンティア第6回公開シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] テロメアから始まるがん創薬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: JSPS「日本におけるケミカルバイオロジーの新展開」 に関する産学協力研究委員会
  • 招待講演
• [学会発表] がんにおけるテロメア短縮のパラドクスを再考する (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡本啓治、清宮啓之
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会ワークショップ
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 分子プロファイリング支援活動のご紹介 ～小さな分子を起点とした生命科学研究のお手伝い (2019)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 文部科学省新学術領域研究 学術研究支援基盤形成 先端モデル動物支援プラットフォーム 2019年度若手支援技術講習会
  • 招待講演
• [学会発表] テロメア非コードRNAとがん (2019)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: JARIランチョンセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Wnt/G4を標的としたがん創薬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 広島大学大学院医系科学研究科セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 染色体の末端から始まるがん創薬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 徳島大学大学院医歯薬学研究部 呼吸器・膠原病内科学分野 開講48周年記念会 篠原 勉先生 特任教授就任祝賀会
  • 招待講演
• [学会発表] 制がん性グアニン四重鎖リガンドの新たな作用機序の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡部幸子、岡本啓治、新家一男、旦 慎吾、長澤和夫、清宮啓之
  • 学会等名: 第23回日本がん分子標的治療学会
• [学会発表] テロメア長による遺伝子発現制御と腫瘍形態への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡本啓治、清宮啓之
  • 学会等名: 第23回日本がん分子標的治療学会
• [学会発表] プロテオーム解析による制がん性グアニン四重鎖リガンドの標的分子の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中西忠也、岡部幸子、岡本啓治、小林美月、新家一男、長澤和夫、清宮啓之
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] グアニン四重鎖リガンドによるミトコンドリア遺伝子の発現制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡部幸子、井上直、村松由起子、新家一男、長澤和夫、清宮啓之
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 天然・合成ケミカルツール分子を利用した四重鎖核酸の統合機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡部幸子、岡本啓治、新家一男、旦慎吾、長澤和夫、清宮啓之
  • 学会等名: 化学コミュニケーションのフロンティア第5回公開シンポジウム
• [学会発表] グアニン四重鎖リガンドによるがん細胞選択的なタンパク質翻訳阻害 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中西忠也、岡部幸子、岡本啓治、小林美月、 新家一男、長澤和夫、清宮啓之
  • 学会等名: 化学コミュニケーションのフロンティア第5回公開シンポジウム
• [図書] 進化するがん創薬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之（編）
  • 総ページ数: 344
  • 出版者: 化学同人
  • ISBN: 4759817336
• [図書] 決定版 阻害剤・活性化剤ハンドブック：テロメラーゼ関連薬剤 (2019)
  • 著者名/発表者名: 新家一男、清宮啓之（秋山徹、河府和義 編）
  • 総ページ数: 648
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 978-4-7581-2099-9
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: https://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/molecular_biotherapy/
• [産業財産権] がんを治療するための組み合わせ物及び医薬組成物 (2020)
  • 発明者名: 長澤和夫、松田未沙子、馬悦、清宮啓之
  • 権利者名: 国立大学法人東京農工大学、公益財団法人がん研究会
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2020－008592
• [産業財産権] 抗がん剤 (2019)
  • 発明者名: 長澤和夫、松田未沙子、馬悦、清宮啓之
  • 権利者名: 国立大学法人東京農工大学、公益財団法人がん研究会
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2019/028398
  • 外国