生物間代謝経路によって制御される脂質クオリティの解析

2018 年度 実績報告書

• 研究領域: 脂質クオリティが解き明かす生命現象
• 研究課題/領域番号: 18H04680
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 長谷 耕二 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (20359714)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: リピドミクス / 脂質代謝物 / 腸内細菌

研究実績の概要

ヒトの腸管には100兆個もの細菌が共生しており、この「腸内細菌叢」は未消化物を発酵分解し、多種多様な代謝物を産生することで、外付けの臓器とも呼ぶべき代謝系を構築している。腸内代謝バランスに影響を与える因子として食事に含まれる脂質が挙げられる。とくに脂肪酸の質の違いは炎症性腸疾患の発症・再発に関わるとされているものの、これらは経験則や疫学調査に基づくものであり、その分子メカニズムについては分かっていない。申請者はこれまで、腸内細菌が栄養として摂取した中鎖・長鎖脂肪酸を代謝し、宿主が産生しえない特殊な不飽和脂肪酸代謝物に作り替える事実を見出している。興味深いことに、これら腸内代謝物には、宿主側の免疫応答を制御する活性が認められる。つまり、腸内共生系という特殊な環境において、脂質代謝物は、宿主と共生細菌のクロストークを仲介し、炎症の発症を抑制する共生因子として機能している可能性が示唆される。本研究では、宿主と共生細菌の相互作用が織りなす「生物間代謝経路」から生じる脂質代謝物に着目し、免疫調節活性物質を探索する。さらにその作用メカニズムを解明することで、生物間代謝経路によるリポクオリティ制御の分子基盤を提供する。本年度は、マウス糞便中に含まれる脂溶性代謝物の免疫調節作用を明らかにし、その活性本体の単離を試みた。活性画分を絞り込み、リピドミクスを実施した結果、免疫調節性の脂質代謝物DHFを同定した。DHFの産生は無菌マウスや抗生物質投与マウスで顕著に低下することから腸内細菌由来であることが判明した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

腸内細菌由来の脂質代謝物の中から、免疫調節物質DHFを同定することに成功した。さらにその標的細胞として樹状細胞を同定した。

今後の研究の推進方策

DHFによる免疫調節作用メカニズムを検証するととに、その効果をin vivoにて検証する。さらに大腸炎モデルなどにおける治療・予防効果を調べる。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of inflammatory response of macrophages and induction of regulatory T cells by using retinoic acid-loaded nanostructured lipid carrier (2019)
  • 著者名/発表者名: Zai Khadijah、Ishihara Narumi、Oguchi Hiroyuki、Hirota Masato、Kishimura Akihiro、Mori Takeshi、Hase Koji、Katayama Yoshiki
  • 雑誌名: Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition 巻: 30 ページ: 1～11
  • DOI: 10.1080/09205063.2018.1493671
• [雑誌論文] A partial agonist for retinoid X receptor mitigates experimental colitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Onuki Masayoshi、Watanabe Masaki、Ishihara Narumi、Suzuki Koichiro、Takizawa Kei、Hirota Masato、Yamada Takahiro、Egawa Aiko、Shibahara Osamu、Nishii Midori、Fujihara Michiko、Makishima Makoto、Takahashi Daisuke、Furusawa Yukihiro、Kakuta Hiroki、Hase Koji
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 31 ページ: 251～262
  • DOI: doi: 10.1093/intimm/dxy089
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral Administration of Porphyromonas gingivalis Alters the Gut Microbiome and Serum Metabolome (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Tamotsu、Yamazaki Kyoko、Nakajima Mayuka、Date Yasuhiro、Kikuchi Jun、Hase Koji、Ohno Hiroshi、Yamazaki Kazuhisa
  • 雑誌名: mSphere 巻: 3 ページ: e00460-18
  • DOI: doi: 10.1128/mSphere.00460-18
• [雑誌論文] Therapeutic effect of vitamin D3-containing nanostructured lipid carriers on inflammatory bowel disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Zai Khadijah、Hirota Masato、Yamada Takahiro、Ishihara Narumi、Mori Takeshi、Kishimura Akihiro、Suzuki Koichiro、Hase Koji、Katayama Yoshiki
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 286 ページ: 94～102
  • DOI: doi: 10.1016/j.jconrel.2018.07.019