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2018 年度 実績報告書

新規肝栄養センサー分子による熱産生制御ネットワークの検討

公募研究

研究領域温度を基軸とした生命現象の統合的理解
研究課題/領域番号 18H04694
研究機関滋賀医科大学

研究代表者

西 英一郎  滋賀医科大学, 医学部, 教授 (30362528)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2020-03-31
キーワードナルディライジン / 熱産生 / 熱放散 / 褐色脂肪組織
研究実績の概要

我々は、ナルディライジン(NRDC)というメタロプロテアーゼの全身欠損マウスが常温で野生型マウスより1.5℃体温が低く寒冷不耐性を呈すること、NRDCが1. 体温セットポイント設定、2. 熱放散、3. 適応熱産生の制御を介して体温恒常性を維持していることを明らかにした(Nat Commun 2014)。その後、より詳細な分子機構を解明するために様々な臓器特異的NRDC欠損マウスを解析し、肝細胞特異的NRDC欠損(LKO)マウスが、代謝調節における臓器間ネットワークを考える上で重要な表現型(BAT熱産生の亢進など)を呈することを明らかにした。本研究では、「肝細胞のNRDCがいかなる遠隔操作システムを用いてBAT熱産生を制御しているのかを明らかにすること」を第一目的とし、さらに「体温セットポイント設定の分子機構の解明」を第二目的として進めていく。2018年度には、外気温を変えてLKOマウスの熱代謝を検討することで、熱放散の影響を検討した。さらに迷走神経肝臓枝を切断することで、神経伝達の役割を検討し、興味深い結果を得た。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の第一目的は、「肝細胞のNRDCがいかなる遠隔操作システムを用いてBAT熱産生を制御しているのかを明らかにすること」であり、当該年度においては、肝細胞特異的NRDC欠損マウスの解析にて、熱放散の影響、迷走神経肝臓枝の働きなどについて多くのデータが得られている。したがって、本研究は順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

肝細胞NRDCによるBAT熱産生制御メカニズムの解明:肝臓NRDCの欠損が熱放散を制御する可能性が示唆されたため、レーザードップラー装置を用いて尾動脈あるいは足底血流量を測定し、LKOマウスにおいて皮膚血流量と表面温度が変化しているかどうか確認する。さらに迷走神経肝臓枝離断術後に外気温を変化させて16, 23, 30℃で飼育し、BAT熱産生(酸素消費量、BAT熱産生遺伝子レベル、BAT組織像)を評価する。サクリファイス時に血清を採取し、カテコラミンなどの液性因子も測定する。より特異的に迷走神経求心路を遮断するため、局所的カプサイシン塗布の効果も検討する。

  • 研究成果

    (22件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (16件) (うち国際学会 4件、 招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Response to Letter of Stephenson et al.: Nardilysin: A potential biomarker for the early diagnosis of acute coronary syndrome2019

    • 著者名/発表者名
      Ohno Mikiko、Chen Po-Min、Kimura Takeshi、Nishi Eiichiro
    • 雑誌名

      International Journal of Cardiology

      巻: 277 ページ: 249~249

    • DOI

      10.1016/j.ijcard.2018.10.022

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Reply: Nardilysin is a promising biomarker for the early diagnosis of acute coronary syndrome2018

    • 著者名/発表者名
      Chen Po-Min、Ohno Mikiko、Kimura Takeshi、Nishi Eiichiro
    • 雑誌名

      International Journal of Cardiology

      巻: 265 ページ: 236~236

    • DOI

      10.1016/j.ijcard.2018.04.056

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nardilysin inhibits pancreatitis and suppresses pancreatic ductal adenocarcinoma initiation in mice2018

    • 著者名/発表者名
      Ikuta Kozo、Fukuda Akihisa、Ogawa Satoshi、Masuo Kenji、Goto Norihiro、Hiramatsu Yukiko、Tsuda Motoyuki、Kimura Yoshito、Matsumoto Yoshihide、Kimura Yuto、Maruno Takahisa、Kanda Keitaro、Nishi Kiyoto、Takaori Kyoichi、Uemoto Shinji、Takaishi Shigeo、Chiba Tsutomu、Nishi Eiichiro、Seno Hiroshi
    • 雑誌名

      Gut

      巻: 68 ページ: 882~892

    • DOI

      10.1136/gutjnl-2017-315425

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Turbulence Activates Platelet Biogenesis to Enable Clinical Scale Ex?Vivo Production2018

    • 著者名/発表者名
      Ito Y, Nakamura S, Shigemori T, Sugimoto N, Kato Y, Ohno M, Sakuma S, Ito K, Kumon H, Hirose H, Okamoto H, Nogawa M, Iwasaki M, Kihara S, Fujio K, Matsumoto T, Higashi N, Hashimoto K, Sawaguchi A, Harimoto KI, Nakagawa M, Yamamoto T, Handa M, Watanabe N, Nishi E, Arai F, Nishimura S, *Eto K
    • 雑誌名

      Cell

      巻: 174 ページ: 636~648.e18

    • DOI

      10.1016/j.cell.2018.06.011

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Serum Nardilysin, a Surrogate Marker for Epithelial?Mesenchymal Transition, Predicts Prognosis of Intrahepatic Cholangiocarcinoma after Surgical Resection2018

    • 著者名/発表者名
      Yoh Tomoaki、Hatano Etsuro、Kasai Yosuke、Fuji Hiroaki、Nishi Kiyoto、Toriguchi Kan、Sueoka Hideaki、Ohno Mikiko、Seo Satoru、Iwaisako Keiko、Taura Kojiro、Yamaguchi Rina、Kurokawa Masato、Fujimoto Jiro、Kimura Takeshi、Uemoto Shinji、Nishi Eiichiro
    • 雑誌名

      Clinical Cancer Research

      巻: 25 ページ: 619~628

    • DOI

      10.1158/1078-0432.CCR-18-0124

    • 査読あり
  • [学会発表] 多機能プロテアーゼによる心拍数制御機構2019

    • 著者名/発表者名
      大野美紀子、松浦博、西清人、岩崎広高、松田真太郎、西英一郎
    • 学会等名
      第92回日本薬理学会年会
  • [学会発表] 肝細胞のナルディライジンは栄養を感知し褐色組織細胞の適応熱産生を制御する2019

    • 著者名/発表者名
      岩崎広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
    • 学会等名
      第92回日本薬理学会年会
  • [学会発表] Metalloprotease nardilysin controls heart rate through the transcriptional regulation of ion channels critical for sinus automaticity2019

    • 著者名/発表者名
      Ohno M, Matsuura H, Makiyama T, Iwasaki H, Matsuda S, and Nishi E.
    • 学会等名
      第83回日本循環器学会学術集会
  • [学会発表] Nardilysin in adipocyte regulates adipose tissue inflammation and insulin sensitivity2019

    • 著者名/発表者名
      Matsuda S, Nishi K, Iwasaki H, Ohno M, Kimura T, and Nishi E.
    • 学会等名
      第83回日本循環器学会学術集会
  • [学会発表] Nardilysin, a new PER2-interacting protein, regulates the mammalian circadian clock2018

    • 著者名/発表者名
      Hiraoka Y, Yoshitane H, Ohno M, Morita Y,Nunokawa R, Nishi K, Kume N, Kimura T, Fukada Y and Nishi E
    • 学会等名
      The 43rd FEBS Congress
    • 国際学会
  • [学会発表] Nardilysin is a Promising Biomarker for the Early Diagnosis of Acute Coronary Syndrome.2018

    • 著者名/発表者名
      Ohno M, Chen P-M, Hiwasa T, Nishi K, Saijo S, Sakamoto J, Morita Y, Watanabe S, Kuwabara Y, Ono K, Imai M, Inoue K, Murai T, Kita T, Kimura T, and Nishi E.
    • 学会等名
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • 国際学会
  • [学会発表] MicroRNA-494 plays a role in fiber type-specific skeletal myogenesis by targeting transcriptional coactivator p300 in human induced pluripotent stem cells.2018

    • 著者名/発表者名
      Iwasaki H, Morino K, Ohno M, Sakurai H, Maegawa H, Nishi E, Imamura T
    • 学会等名
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • 国際学会
  • [学会発表] Nardilysin in hepatocyte regulates adaptive thermogenesis in brown adipose tissue2018

    • 著者名/発表者名
      Nishi E, Iwasaki H, Nishi K, Ohno M, Matsuda S
    • 学会等名
      9th FAOPS Congress (Federation of the Asian and Oceanian Physiological Science)
    • 国際学会
  • [学会発表] 肝細胞のナルディライジンは肝臓迷走神経を介して褐色脂肪組織の熱産生を制御する2018

    • 著者名/発表者名
      岩﨑広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
    • 学会等名
      第61回日本糖尿病学会学術集会
  • [学会発表] Nardilysin regulates cardiac dynamics and cardiac sympathetic innervation through modulating p75NTR shedding2018

    • 著者名/発表者名
      大野美紀子, 西 清人, 平岡 義範, 新妻 晋一郎, 西城 さやか, 坂本 二郎, 陳 博俊, 森田 雄介, 松田 真太郎, 椋本 淑子, 清成 寛, 松浦 博, 北 徹, 木村 剛, 西 英一郎
    • 学会等名
      第41回日本神経科学大会
  • [学会発表] 多機能ペプチダーゼ、ナルディライジンの恒常性維持における役割2018

    • 著者名/発表者名
      西 英一郎
    • 学会等名
      第23回日本病態プロテアーゼ学会
    • 招待講演
  • [学会発表] 肝細胞のナルディライジンは神経系を介して褐色脂肪組織の熱産生を制御する2018

    • 著者名/発表者名
      岩﨑広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
    • 学会等名
      第23回日本病態プロテアーゼ学会
  • [学会発表] 脂肪細胞のナルディライジンはケモカイン発現調節を介して脂肪組織慢性炎症およびインスリン感受性を制御する2018

    • 著者名/発表者名
      松田 真太郎、岩﨑 広高、西 清人、木村 剛、大野 美紀子、西 英一郎
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] 肝臓ナルディライジンの発現調節による食事誘導性熱産生の制御2018

    • 著者名/発表者名
      岩﨑広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] 多機能プロテアーゼによる心拍数制御機構2018

    • 著者名/発表者名
      大野美紀子、松浦博、西清人、岩崎広高、松田真太郎、西英一郎
    • 学会等名
      第28回日本循環薬理学会
  • [学会発表] 肝臓ナルディライジンによる皮膚血流調節を介した適応熱産生制御2018

    • 著者名/発表者名
      岩﨑広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
    • 学会等名
      第28回日本循環薬理学会
  • [備考] 滋賀医科大学 薬理学講座 ホームページ

    • URL

      http://www.shiga-med.ac.jp/pharm/

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公開日: 2019-12-27  

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