公募研究
がんの悪性化には過酷な腫瘍微小環境に適応する多重のがん代謝システム、すなわち「代謝アダプテーション」が重要な役割を果たす。本研究はこれまで培った腫瘍微小環境におけるトランスオミクス解析をさらに発展させ、「代謝アダプテーション」の観点からがん悪性化の解明と治療法の開発を目指す。本研究で申請者は、（１）トランスクリプトーム、ゲノム、エピゲノム、メタボロームに加えリン酸化プロテオームの多階層横断的トランスオミクス解析と数理ネットワークモデルを構築し、（２）腫瘍微小環境における代謝経路・代謝物のフィードバックシステムを分子腫瘍学的な手法で実証し、（３）臨床検体に応用することで、がん悪性化の本質となる「代謝アダプテーション機構」の解明と攻略を目指して研究を行う。本年度は、（１）がん微小環境における多重の「代謝アダプテーション」の解明と（２）がん微小環境における「代謝適応フィードバックシステム」の解明という２項目について、研究を行った。（１）がん微小環境における多重の「代謝アダプテーション」の解明に関しては、これまで申請者らが行ってきた、腫瘍微小環境における低酸素・低栄養・低pHの研究を発展させ、「過酷な環境」の重なりによって引き起こされるがん細胞の代謝適応メカニズムを解明を目指し研究を行い、これまで低酸素応答反応として知られてきた血管新生関連遺伝子発現が、低栄養と低ｐHの組み合わせで、最も促進することを発見した。現在、更に詳細を検討中である。また、（２）がん微小環境における「代謝適応フィードバックシステム」の解明に関しては、低栄養や低ｐHで蓄積する代謝物の生理活性代謝物の解析を進めている。
2: おおむね順調に進展している
平成30年度の計画では、（１）がん微小環境における多重の「代謝アダプテーション」の解明（２）がん微小環境における「代謝適応フィードバックシステム」の解明の２項目に関して研究を行ったが、（１）がん微小環境における多重の「代謝アダプテーション」の解明に関しては、これまで申請者らが行ってきた、腫瘍微小環境における低酸素・低栄養・低pHの研究を発展させ、「過酷な環境」の重なりによって引き起こされるがん細胞の代謝適応メカニズムを解明を目指し研究を行い、これまで低酸素応答反応として知られてきた血管新生関連遺伝子発現が、低栄養と低ｐHの組み合わせで、最も促進することを発見した他、トランスオミクス解析から、組み合わせで特異的なエピゲノム変化と変動転写因子を規定し、多重の「環境」に対するがん代謝適応機構の解析が進んでいる。また、申請者らは、「低栄養・低pHの組み合わせ」が、低酸素代謝適応の鍵となる転写因子HIF1αの下流として知られる血管新生制御因子や低栄誉適応機構で知られるERストレス応答の制御転写因子の発現を相乗的に亢進することを見出している。以上のことから、多重の「代謝アダプテーション」機構の解明は概ね順調に進展している。また、（２）がん微小環境における「代謝適応フィードバックシステム」の解明に関しては、連携研究者や、黒田班、島村班と共同で、エピゲノム、トランスクリプトーム、インタラクトーム、メタボロームのトランスオミクス解析から、低酸素・低栄養のがん細胞の代謝適応機構を解明しつつあり、本項目に関しても概ね順調に研究が進展している。
平成３０年度は、概ね順調に研究が進んでいることから、今後の研究の推進方策として、当初の平成31年度の計画どおり、（１）がん微小環境における「代謝適応フィードバックシステム」の解明と（２）がんの診断・治療への応用につながる研究を行う。平成３１年度は引き続き、（１）がん微小環境における「代謝適応フィードバックシステム」の解明と環境代謝適応におけるがん代謝物によるフィードバックループを解明する。また、多重の「代謝アダプテーション」機構で導かれたがん治療標的候補を、系統的に阻害する独自のgRNAライブラリー等を用いて、がん細胞の増殖・転移能などに与える影響をin vitro細胞系やマウス腫瘍実験系で検討し代謝適応機構を解明する。また、（２－２）がんの診断・治療への応用につながる研究は、がん微小環境で特異的に蓄積する癌代謝物や亢進する代謝経路の阻害に着目し、がん創薬標的となるか検討する。また、申請者は、様々ながん代謝物候補を見出しているが、これらの機能解析を、in vitroの細胞増殖・浸潤能、in vivo腫瘍増殖能を検討する。また、がん代謝物はがん患者の血中、特に悪液質のがん患者の血中などで増加していることが予想されることから、本研究では、他機関と共同でこれらオンコメタボライトのがん診断マーカーとしての有用性など、がん患者検体で検討する。
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すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 3件、 招待講演 2件) 図書 (2件) 備考 (1件)
Nature Commun,
巻: 10 ページ: 1072
10.1038/s41467-019-09028-w
https://www.onc.rcast.u-tokyo.ac.jp/ja/
