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2019 年度 実績報告書

BRCA関連遺伝子の変異による乳がんの発がん機構の解明

公募研究

研究領域がんシステムの新次元俯瞰と攻略
研究課題/領域番号 18H04900
研究機関京都大学

研究代表者

笹沼 博之  京都大学, 医学研究科, 准教授 (00531691)

研究期間 (年度) 2018-06-29 – 2020-03-31
キーワードエストロゲン / BRCA1 / DNA二重鎖切断修復 / トポイソメラーゼ2型 / 乳がん
研究実績の概要

乳がんのがん抑制遺伝子として単離されたBRCA遺伝子は、DNA二重鎖切断修復に必須な機能を担う。この機能は増殖細胞にとって必須であるためBRCA遺伝子機能欠損が、女性臓器特異的発がんを引き起こすかはわかっていない。申請者は、エストロゲンがトポイソメラーゼ2型(Top2)酵素によるDNA二重鎖切断(DSB)を誘発し、BRCA1がこのTop2依存的に形成されるDSBの修復に関わっていることを発見した。本研究では、エストロゲンのDNA毒性を男性ホルモンであるアンドロゲンに大してもDNA毒性があるかを検証することを課題とする。この課題達成のために、アメリカNIHとスペインCNIO研究所の研究者と共同研究を行った。この共同研究の結果、アンドロゲン受容体前立腺癌細胞とTDP2ノックアウトマウスにおいて、アンドロゲンの強いDNA毒性が検出された。マウス乳腺では、BRCA1欠損によってエストロゲンのDNA毒性が増強したが、マウス前立腺では、BRCA1欠損によるアンドロゲンのDNA毒性は顕著に観察されなかった。一方で、Top2酵素によるDSB修復に関与するTDP2欠損マウスの前立腺では、エストロゲンのDNA毒性はあまりみられないが、アンドロゲンのDNA毒性が非常に強く観察された。2つ目の課題として、エストロゲン-Top2依存的に誘導されるDSBの場所をゲノムワイドに決定する予定であった。培養細胞を血清飢餓によりG0期に同調し、その後エストロゲンによる刺激によって導入されるDSBを、End-seq(世界最高感度のDSB検出法)により検出した。その結果、大量のノイズが検出された。がんに由来する培養細胞は、一般的にDNA複製中に大量のDNA切断が起きているという報告があり、血清飢餓にG0期に同調したときにコンタミした5-10%のS期の細胞が大きくノイズとして検出されたと考えられる。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 2件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 4件)

  • [国際共同研究] CSIC-Universidad de Sevilla Universidad(スペイン)

    • 国名
      スペイン
    • 外国機関名
      CSIC-Universidad de Sevilla Universidad
  • [雑誌論文] UBC13-Mediated Ubiquitin Signaling Promotes Removal of Blocking Adducts From DNA Double-Strand Breaks2020

    • 著者名/発表者名
      Akagawa R, Trinh HT, Saha LK, Tsuda M, Hirota K, Yamada S, Shibata A, Kanemaki MT, Nakada S, Takeda S, Sasanuma H.
    • 雑誌名

      iScience

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      doi: 10.1016/j.isci.2020.101027

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TDP2 suppresses genomic instability induced by androgens in the epithelial cells of prostate glands.2020

    • 著者名/発表者名
      Mahmud MRA, Ishii K, Lozano CB, Sainz ID, Toi M, Akamatsu S, Fukumoto M, Watanabe M, Takeda S, Ledesma FC, Sasanuma H.
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      doi: 10.1111/gtc.12770

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Estrogen Induces Mammary Ductal Dysplasia via the Upregulation of Myc Expression in a DNA-Repair-Deficient Condition2020

    • 著者名/発表者名
      Itou J, Takahashi R, Sasanuma H, Tsuda M, Morimoto S, Matsumoto Y, Ishii T, Sato F, Takeda S, Toi M
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 23 ページ: 100821~100821

    • DOI

      doi: 10.1016/j.isci.2020.100821

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Type II DNA Topoisomerases Cause Spontaneous Double-Strand Breaks in Genomic DNA2019

    • 著者名/発表者名
      Morimoto S, Tsuda M, Bunch H, Sasanuma H, Austin C, Takeda S
    • 雑誌名

      Genes (Basel)

      巻: 10 ページ: 868~868

    • DOI

      doi: 10.3390/genes10110868

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著

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公開日: 2021-01-27  

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