ドーパミン受容体及びＮＭＤＡ受容体変異マウスを用いた大脳基底核回路の機能解析

2019 年度 実績報告書

• 研究領域: 非線形発振現象を基盤としたヒューマンネイチャーの理解
• 研究課題/領域番号: 18H04937
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 笹岡 俊邦 新潟大学, 脳研究所, 教授 (50222005)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: ドーパミン受容体 / 大脳基底核回路 / NMDA受容体 / 運動制御 / 学習記憶 / パーキンソン病 / 報酬学習／忌避学習 / 画像解析

研究実績の概要

Arc発現制御により蛍光タンパクdVenusを高発現するArc-dVenusマウスを使用し、D1Rノックダウン(D1RKD)マウスと掛合せ、嫌悪記憶形成を解析し、全脳透明化による３次元高解像度解析法により、Arc発現様式をdVenus発現を解析した結果、D1RKDマウスはD1R欠損状態で、受動的回避試験の成績低下を示し、D1Rを介したドーパミン(DA)伝達が嫌悪記憶形成に重要であること、及び視覚・体性感覚および運動野を含む大脳皮質における、嫌悪刺激に続くArc発現が低下した。この結果は、D1Rを介するDA伝達が大脳皮質ネットワーク内の神経活動を増加させ嫌悪記憶形成の促進を示唆している。以上の研究成果を論文報告した(Saito et al.)。
D1RKDマウスと同様にtet発現調節システムを用いたD2RKDマウス作製のため、これまでに開発した遺伝子改変マウスは、D2R発現量が低く、目的を達しないことがわかった。そこでDrd2プロモーター依存的なtTAの量を増やすために、tTA遺伝子をタンデムに複数個つなげたカセットをノックインしたDrd2-multi-tTAマウスの作製に取り組んでいる。
視床下核のNMDA受容体は活性化し易い特徴がある。この特徴が異常発振に関連するか検証する為、Cre-loxP組換えによりNMDA受容体異常活性化するGEMAマウスを活用し、大脳基底核回路の間接路においてNMDA受容体が活性化したGEMA,D2-iCreマウスを作製し、運動機能・学習記憶機能を解析し、並びに線条体出力核の神経活動を解析した。
D2Rの二つの分子種、D2R Long型(D2RL)とD2R Short型(D2RS)の機能を詳細に解析するため、Cre-loxP組換え依存的にD2RS欠損を惹起するノックインマウスの作製を進め、1-2世代の交配で完成する予定である。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] イリノイ大学シャンペーン校(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: イリノイ大学シャンペーン校
• [国際共同研究] CINAC-HM Hospital Puerta del Sur(スペイン)
  • 国名: スペイン
  • 外国機関名: CINAC-HM Hospital Puerta del Sur
• [国際共同研究] オーフス大学(デンマーク)
  • 国名: デンマーク
  • 外国機関名: オーフス大学
• [国際共同研究] ルンド大学(スウェーデン)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: ルンド大学
• [雑誌論文] Neurotransmission through dopamine D1 receptors is required for aversive memory formation and Arc activation in the cerebral cortex (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito Nae、Tainaka Kazuki、Macpherson Tom、Hikida Takatoshi、Yamaguchi Shun、Sasaoka Toshikuni
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.neures.2020.04.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of Lungs by Blastocyst Complementation in Apneumic Fgf10-Deficient Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitahara Akihiko、Ran Qingsong、Oda Kanako、Yasue Akihiro、Abe Manabu、Ye Xulu、Sasaoka Toshikuni、Tsuchida Masanori、Sakimura Kenji、Ajioka Yoichi、Saijo Yasuo、Zhou Qiliang
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 31 ページ: 107626～107626
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107626
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac Dopamine D1 Receptor Triggers Ventricular Arrhythmia in Chronic Heart Failure (2020)
  • 著者名/発表者名: Toshihiro Yamaguchi、Tomokazu Sumida、Seitaro Nomura、Masahiro Satoh、Tomoaki Higo、Masamichi Ito、Toshiyuki Ko、Kanna Fujita、Mary E. Sweet、Atsushi Sanbe、Kenji Yoshimi、Ichiro Manabe、Toshikuni Sasaoka、Matthew R. G. Taylor、Haruhiro Toko、Eiki Takimoto、Atsuhiko T. Naito、Issei Komuro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dopamine D1 and muscarinic acetylcholine receptors in dorsal striatum are required for high speed running (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Toru、Rios Luis Carl、Yagi Takeshi、Sasaoka Toshikuni、Kitsukawa Takashi
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.neures.2019.12.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial Role of Dopamine D2 Receptor Signaling in Nicotine-Induced Conditioned Place Preference (2019)
  • 著者名/発表者名: Wilar Gofarana、Shinoda Yasuharu、Sasaoka Toshikuni、Fukunaga Kohji
  • 雑誌名: Molecular Neurobiology 巻: 56 ページ: 7911～7928
  • DOI: 10.1007/s12035-019-1635-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ataxic phenotype with altered CaV3.1 channel property in a mouse model for spinocerebellar ataxia 42 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashiguchi S, Tanaka F et al.
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 巻: 130 ページ: 104516～104516
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2019.104516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dopamine D2L Receptor Deficiency Causes Stress Vulnerability through 5-HT1A Receptor Dysfunction in Serotonergic Neurons (2019)
  • 著者名/発表者名: Shioda Norifumi、Imai Yoshiki、Yabuki Yasushi、Sugimoto Wataru、Yamaguchi Kouya、Wang Yanyan、Hikida Takatoshi、Sasaoka Toshikuni、Mieda Michihiro、Fukunaga Kohji
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 39 ページ: 7551～7563
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0079-19.2019
  • 査読あり
• [学会発表] Analysis of the role of basal ganglia circuit using dopamine receptor and NMDA receptor mutant mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Toshikuni Sasaoka et al.
  • 学会等名: The 10th BRI International Symposium, ADVANCED BRAIN IMAGING FOR THE FUTURE
  • 国際学会
• [学会発表] Elucidation of motor control and aversive memory formation mechanism by dopamine using dopamine D1 receptor gene modified mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nae Saito et al.
  • 学会等名: The 10th BRI International Symposium, ADVANCED BRAIN IMAGING FOR THE FUTURE
  • 国際学会
• [学会発表] Elucidation of motor control mechanism by the striatum using genetically modified mice harboring tetracycline-controlled expression of D1/D2 dopamine receptors and activated NMDA receptors in the striatum (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshikuni Sasaoka, Nae Saito, Satomi Chiken, Manabu Abe, Yo-ichi Nabeshima, Kazuki Tainaka, Kenji Sakimura, Atsushi Nambu
  • 学会等名: 第42回神経科学大会 第62回日本神経化学会大会 サテライトシンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Studying the mechanism of motor control using mouse model for Parkinson's disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshikuni Sasaoka
  • 学会等名: The 8th Japan-Sino-Korea Mouse Resource Workshop “Precision Modelling of Human Diseases in Mice and Cell Resources”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Research on mechanism of motor control and development of genetically modified animal production technology for higher brain function research (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshikuni Sasaoka
  • 学会等名: Visit by Brain Research Institute,Niigata University, Japan Mini Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 線条体のD2ドーパミン受容体を発現する間接路ニューロンにおけるNMDA受容体のMg2+ブロックの減少により引き起こされる運動異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 笹岡俊邦,齊藤奈英, 知見聡美,小田佳奈子,阿部学,鍋島曜子,鍋島陽一, 田井中一貴, 崎村建司, 南部篤
  • 学会等名: 新学術領域研究「非線形発振現象を基盤としたヒューマンネイチャーの理解」2019 年度第 1 回領域会議
• [学会発表] テトラサイクリン調節ドーパミンDl 受容体発現を有する遺伝子改変マウスを用いたドーパミンによる運動制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 齊藤奈英, 原怜, 田井中一貴, 阿部学, 川村名子, 山口瞬, 知見聡美, 一瀬宏, 崎村建司, 南部篤, 笹岡俊邦
  • 学会等名: 第60回新潟生化学懇話会
• [学会発表] 片側内耳破壊の皮質神経活動への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 甲斐 _太 _井中 _貴 _橋 邦_ _藤 奈英 笹岡 俊邦 __ 瞬 那波 宏之 堀井 新
  • 学会等名: 第42回神経科学大会 第62回日本神経化学会大会
• [学会発表] 線条体のD2ドーパミン受容体発現間接路神経におけるNMDA受容体のマグネシウムブロック低下による運動異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 笹岡 俊邦, 齊藤 奈英, 阿部 学, 川村 名子, 鍋島 曜子, 鍋島 陽一, 田井中 一貴, _村 建司
  • 学会等名: 第42回神経科学大会 第62回日本神経化学会大会
• [学会発表] D1ドーパミン受容体コンディショナル発現マウスを_いたドーパミンによる運動制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 齊藤 奈英,大久保 朝子, 阿部 学, 川村 名子, 山口 瞬, 一瀬 宏, _村 建司, 田井中 一貴, 知見 聡美, 南部 篤, 笹岡 俊邦
  • 学会等名: 第42回神経科学大会 第62回日本神経化学会大会
• [学会発表] マウス脳におけるNMDA型 グルタミン酸受容体サブユニットの定量的解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 康浩,中本 千尋,阿部 学,笹岡 俊邦,_村 建司
  • 学会等名: 第42回神経科学大会 第62回日本神経化学会大会
• [学会発表] 脊髄小脳失調症42型モデルマウスを用いた神経変性分子病態基盤の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 橋口 俊太,土井 宏,國井 美紗子,中村 行宏,志牟田 美佐 ,鈴木 江津子,大久保 正紀 ,笹岡 俊邦,竹内 英之,石川 太郎,田中 章景
  • 学会等名: 第42回神経科学大会 第62回日本神経化学会大会
• [学会発表] テトラサイクリン調節ドーパミンD1受容体発現を有する遺伝子改変マウスを用いたドーパミンによる運動制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 笹岡 俊邦, 齊藤 奈英, 原怜, 田井中 一貴, 知見 聡美, 阿部 学, 川村 名子, 山口 瞬, 鍋島陽一, 一瀬 宏, _村 建司, 南部 篤
  • 学会等名: 第６６回中部日本生理学会大会
• [学会発表] Analysis of functions of the basal ganglia circuit using dopamine receptor and NMDA receptor mutant mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nae Saito, Kazuki Tainaka, Satomi Chiken, Satoshi Hara, Manabu Abe, Meiko Kawamura, Yoko Nabeshima, Yo-ichi Nabeshima, Shun Yamaguchi, Hiroshi Ichinose, Kenji Sakimura, Atsushi Nambu, Toshikuni Sasaoka
  • 学会等名: 神経オシレーションカンファレンス2019「ヒューマンネイチャーの理解」
  • 国際学会
• [学会発表] テトラサイクリン調節ドーパミンD1受容体発現を有する遺伝子改変マウスを用いたドーパミンによる運動制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 笹岡 俊邦, 齊藤 奈英, 原怜, 田井中 一貴, 阿部 学, 川村 名子, 山口 瞬, 知見 聡美,一瀬 宏, _村 建司, 南部 篤
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ドーパミン受容体及びNMDA受容体変異マウスを用いた大脳基底核回路の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 笹岡 俊邦, 齊藤 奈英, 原 怜, 田井中 一貴, 阿部 学, 川村 名子, 山口 瞬, 知見 聡美,一瀬 宏, _村 建司, 南部 篤 ドーパミン受容体及びNMDA受容体変異マウスを用いた大脳基底核回路の機能解析
  • 学会等名: 新学術領域研究「非線形発振現象を基盤としたヒューマンネイチャーの理解」2019 年度第 2回領域会議
• [学会発表] テトラサイクリン調節ドーパミンD1受容体発現を有する遺伝子改変マウスを用いたドーパミンによる記憶及び運動制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 齊藤 奈英, 田井中 一貴, 知見 聡美, 原怜, 山口 瞬, 一瀬 宏, 南部 篤, 笹岡 俊邦
  • 学会等名: 新学術領域研究「非線形発振現象を基盤としたヒューマンネイチャーの理解」2019 年度第 2回領域会議
• [備考] 新潟大学脳研究所 動物資源開発研究分野 ホームページ
  • URL: https://www.bri.niigata-u.ac.jp/field/lab_animal/index.html
• [備考] 新潟大学脳研究所 脳研コラム ホームページ
  • URL: http://www.bri.niigata-u.ac.jp/result/lab_animal/000126.html
• [備考] 新潟大学脳研究所 研究成果・実績 ホームページ
  • URL: http://www.bri.niigata-u.ac.jp/result/lab_animal/000833.html
• [学会・シンポジウム開催] 第42回神経科学大会 第62回日本神経化学会大会 サテライトシンポジウム (2019)