公募研究
本研究では、この酸化ストレスの起源がオルガネラ相互作用の分子装置MAM (Mitochondria-associated ER membranes)であることを実証し、無重力の感知機構(無重力センサー)の全貌を解明を目指した。MAM装置の構造維持を担うテサリング蛋白質、Mitofusin2 (MFN2)の筋特異的ノックアウトマウスを作成し、このマウスは無重力環境に過敏に反応し、筋萎縮を起こしやすいことを実証した。具体的には、以下の様な知見を得た。①模擬微小重力であるクリノローテーションにより、筋芽細胞MAM装置内のMFN2蛋白質量が減少し、MAM構造が破綻することを明らかにした。②また、筋管細胞のMFN2をノックダウンすると、遅筋タイプのMyHC量が減少した。エネルギー代謝も速筋型のものとなった。③C2C12筋管細胞をクリノローテーションに供与すると、ATP処理後の細胞質へのカルシウムFluxが一過性に増大することがわかった。そのカルシウムの増大は抗酸化剤では影響を受けなかった。④MFN2ノックダウン筋芽細胞は、クリノローテーション後増大した細胞内のカルシウム濃度が低下しにくいことを見出した。⑤MFN2筋特異的欠損マウスを尾部懸垂に供した結果、後肢筋で尾部懸垂による筋量の減少が増大傾向を示した。さらに、遅筋線維の選択的な減少やMAM数の減少も見られた。以上のことから、機械的ストレスでMAM構造が壊れると、小胞体からのミトコンドリアへのカルシウム転送がうまく行かず、細胞質にリークしていることが示唆された。このカルシウムの転送異常がミトコンドリアの機能異常を誘導し、筋萎縮が起こると考えられた。MAMはUnloadingストレスの感知に重要な働きをしている。
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Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials
巻: 106 ページ: -
BBA
巻: in press ページ: -
